细胞染色体bc1复合物的子纳米抑制剂,通过优化与形状灵活残留物的相互作用来设计
Pei-Liang Zhao1, Le Wang, Xiao-Lei Zhu
1Key Laboratory of Pesticide & Chemical Biology, College of Chemistry, Ministry of Education, Central China Normal University, Wuhan 430079, PR China.
Journal of the American Chemical Society
|November 26, 2009
概括
研究人员使用基于结构的药物设计设计了新的细胞染色体bc(1) 复合抑制剂. 化合物5c显示出亚纳米级功效,为新型药物和杀菌剂提供了有希望的头.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 结构生物学 结构生物学
- 药用化学 医学化学
背景情况:
- 细胞染色体bc(1) 复合体 (bc(1)) 对于细胞呼吸和光合作用至关重要.
- bc(1) 是开发新药和农用杀菌剂的关键目标.
- 之前的研究强调了bc(1) 结合口袋的Phe274的形状灵活性.
研究的目的:
- 设计和发现具有增强功效的新型bc(1) 抑制剂.
- 通过优化与灵活残留物的pi-pi相互作用来利用基于结构的设计.
- 为了识别针对细胞染色体bc) 1) 复合体的强效药物或杀菌剂候选者.
主要方法:
- 基于结构的药物设计策略,重点关注柔性残留物.
- 合成和体外评估八种新的BCC1) 抑制化合物.
- 对bc(1) 复合物的X射线衍射分析.
- 具有计算约束力的自由能量计算和实验性的K (i) 值确定.
主要成果:
- 化合物5c显示出亚纳米K(i) 值 (570 pM),显著超过现有的商业抑制剂.
- 计算的结合性自由能量与实验K(i) 值有很好的相关性 (r2 = 0.89).
- 化合物5c作为一种非竞争性抑制剂对细胞染色体c和竞争性对ubiquinol.
结论:
- 一种基于结构的新策略成功产生了非常强大的BCC1) 抑制剂.
- 化合物5c代表了bc(1) 抑制剂发现的重大进展,具有作为药物或杀菌剂的潜力.
- 5c的高强度和缓慢解离率使其适合机理学研究和进一步的药物开发.
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