一种基结构组合策略,以创建强效和选择性的跨甲基素动力稳定剂,防止氨基代和细胞毒性
Sungwook Choi1, Natàlia Reixach, Stephen Connelly
1Department of Chemistry, The Skaggs Institute for Chemical Biology, La Jolla, California 92037, USA.
Journal of the American Chemical Society
|January 2, 2010
概括
研究人员开发了新型的TTR动力稳定剂,以预防TTR聚合和相关的粉样蛋白疾病. 这些化合物稳定TTR,阻止神经退行并从细胞毒性影响中拯救细胞.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 生物化学 生物化学
- 神经科学是一个神经科学.
背景情况:
- 晶氨酸 (TTR) 聚合会通过蛋白质毒性引起粉样蛋白类疾病.
- TTR聚合涉及限制速率的四聚体解离和单聚体错折.
- 稳定TTR四聚体是防止聚合和神经退行的一种策略.
研究的目的:
- 使用基结构组合策略开发强效和选择性的TTR动力稳定剂.
- 识别防止TTR聚合和细胞毒性的化合物.
主要方法:
- 基于纤维素抑制和血TTR结合选择性的TTR动力稳定剂基结构的系统排名.
- 合成和选的92 stilbene和二基类似物.
- 评估TTR结合体质测量,甲状腺激素受体结合和解离时间.
- 对TTR稳定剂复合物的高分辨率晶体结构确定.
主要成果:
- 几乎所有合成的类似物都强烈抑制了TTR纤维素的形成.
- 十七种类型的药物显示高结合性静脉测量与血TTR,甲状腺激素受体结合最小.
- 六种类似物被证实是运动稳定剂.
- 晶体结构揭示了TTR甲状腺素结合口袋内的特定结合相互作用.
结论:
- 一种基结构组合策略成功产生了强效和选择性的TTR动力稳定剂.
- 这些新型化合物有效地从TTR氨基代引起的细胞毒性中拯救细胞.
- 这些发现支持TTR动力稳定剂对粉样蛋白疾病的治疗潜力.


