作为LSD1 lysine脱甲基酶抑制剂的小分子和基因素基质类似物的比较分析
Jeffrey C Culhane1, Dongqing Wang, Paul M Yen
1Department of Pharmacology and Molecular Sciences, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland 21205, USA.
Journal of the American Chemical Society
|February 13, 2010
概括
基于氨酸的化合物是LSD1 (lysine-specific demethylase 1) 的强有力的抑制剂,这是抗癌治疗的目标. 素是一种氨酸衍生物,有效地阻断了细胞中的H3K4Me脱甲基化,显示出治疗潜力.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 表观遗传学 在表观遗传学中,表观遗传学是指表观遗传学.
- 药用化学 医学化学
背景情况:
- 氨酸特异性去甲基酶1 (LSD1) 是一种依赖于黄素的酶,对表观遗传调节至关重要.
- LSD1属于氨基氧化酶超级家族,并催化氧化去除基因组从组素H3.
- 之前的研究确定了propargylamines和cyclopropylamines作为LSD1抑制剂,在小分子与类相比,有效性各不相同.
研究的目的:
- 为了研究不同弹头 (chlovinil,endo-cyclopropylamine,hydrazine) 在基架中作为LSD1失活剂的有效性.
- 为了比较小分子与基于的LSD1抑制剂的抑制潜力.
- 重新评估作为LSD1抑制剂的尔 (乙) 并评估其细胞活性.
主要方法:
- 合成和测试诺维尼尔-H3,内cyclopropylamine-H3和水-H3类同类物.
- 基于机制的无活化试验以确定时间依赖的抑制动力学.
- 细胞测试,以评估费内尔对基因素H3K4Me脱甲基化的作用.
主要成果:
- 乙烯-H3证明了基于机制的LSD1失活.
- 内cyclopropylamine-H3没有表现出时间依赖的无活化.
- 氨酸-H3被证明是迄今为止报告的最强大的LSD1自杀抑制剂,明显超过了propargylamine-H3衍生物.
- 发现Phenelzine是一种比以前报告的更强大的LSD1抑制剂,并且在细胞模型中有效地阻断了组织素H3K4Me脱甲基化.
结论:
- 类支架包含特定的弹头,特别是氨酸,可以产生非常强大的LSD1抑制剂.
- 烯是细胞环境中LSD1的强有力的抑制剂,验证了其作为药理工具的实用性.
- 烯代表了一种有前途的结构,用于开发针对LSD1.1的新型抗癌疗法.
