通过基于结构的药物设计,将SDF-1/CXCL12定位为一种阻断CXCR4激活的配体,从而阻止CXCR4的激活
Christopher T Veldkamp1, Joshua J Ziarek, Francis C Peterson
1Department of Biochemistry, Medical College of Wisconsin, 8701 Watertown Plank Road, Milwaukee, Wisconsin 53226, USA.
Journal of the American Chemical Society
|May 13, 2010
概括
研究人员通过选数百万种化合物,确定了针对CXCL12-CXCR4相互作用的新型抑制剂. 这一发现为开发治疗自身免疫性疾病和癌症的新策略提供了一个新的策略,通过向硫氨酸识别部位.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 结构生物学 结构生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 化学物质CXCL12 (也称为SDF1) 在自身免疫性疾病,癌症转移和新血管化中发挥着关键作用.
- CXCL12与其受体CXCR4的高亲和结合取决于CXCR4 N端的铁酸硫化.
- 准CXCL12-CXCR4相互作用是一种有前途的治疗策略.
研究的目的:
- 为了开发CXCL12-CXCR4化学激素受体界面的新型抑制剂.
- 为了识别专门针对CXCL12.12上的硫氨酸识别位点的化合物.
主要方法:
- 利用了CXCL12二元体的NMR结构,与含硫氨酸的CXCR4片段复合.
- 从ZINC数据库中对140万种化合物进行了高通量化选.
- 进行NMR定位以验证化合物结合和对选定化合物的实验选.
主要成果:
- 确定了四种化合物,这些化合物与CXCL12.12上的硫胺21 (sY21) 位点结合.
- 一种化合物被证明与64微M的K (d) 结合.
- 这种化合物选择性地抑制了THP1细胞中SDF1诱导的CXCR4信号传递.
结论:
- 硫氨酸的识别部位代表了开发新型化学激素抑制剂的可行目标.
- 这些已识别的化合物在CXCL12介导的疾病中显示出治疗开发的潜力.
- 这项研究为以结构为基础的药物设计提供了基础,以向化学因受体相互作用为目标.
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