基于阿克里丁的配体的合理设计,对人类端粒四重复合体具有选择性

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 分子生物学分子生物学
• 生物物理学的生物物理.

背景情况:

• 四重复的DNA结构,特别是端粒和促进子区域,是癌症治疗的关键目标.
• 开发针对特定DNA四重复的选择性连接体仍然是药物发现的挑战.

研究的目的:

• 设计和合成与人类端粒四重复 DNA 有选择性的与三醇结合的异位化阿克里丁化合物.
• 评估这些化合物的选择性和结合特性与各种DNA结构对比.
• 评估化合物在癌细胞中的抗增殖和端粒酶抑制作用.

主要方法:

• 基于结构的建模用于复合设计.
• 点击化学合成一个聚焦的图书馆的三醇-亚克里丁化合物.
• 基于FRET的化试验用于评估DNA的结构稳定性和结合性.
• 竞争实验以确定约束性特异性.
• 细胞增殖试验和端粒酶活性抑制试验.

主要成果:

• 新型的三醇-氨酸化合物被合成,其对人类的四重复 DNA 与双重复 DNA 的选择性被证明是可选的.
• 化合物对c-kit促进子四重复和双重复DNA的热稳定性产生了最小的影响.
• 竞争实验证实了对双重DNA的低结合亲和力.
• 观察到对c-kit四重复的选择性,受复合尺寸的影响.
• 化合物选择性抑制了癌细胞增殖,一个化合物抑制了端粒酶活性.

结论:

• 分替的三醇结合的阿克里丁化合物可以被选择性地设计,以准人类端粒四重复数DNA.
• 这些化合物的结构特征,特别是终端组的分离,决定了它们的DNA结合选择性.
• 这些化合物通过抑制癌细胞增殖和端粒酶活性,显示出作为选择性抗癌剂的前景.