强效,高度选择性,口服生物可用,是神经神经氧化合成酶的化石化单基酶抑制剂
Fengtian Xue1, Huiying Li, Silvia L Delker
1Department of Chemistry and Biochemistry, Center for Molecular Innovation and Drug Discovery, Chemistry of Life Processes Institute, Northwestern University, 2145 Sheridan Road, Evanston, Illinois 60208-3113, USA.
研究人员开发了强效和选择性的神经氧化合成酶 (nNOS) 抑制剂,改善了口服生物可用性. 新型二化化合物显示出增强的膜透性和针对性的结合,具有治疗潜力.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 氧化合成酶 (NOS) 抑制剂对于治疗各种神经系统疾病至关重要.
- 开发异形选择性抑制剂,特别是针对神经元NOS (nNOS),对于最小化副作用至关重要.
- 改善NOS抑制剂的药理动力学特性,如口服生物可用性,仍然是一个重大挑战.
研究的目的:
- 设计和合成基于罗利丁的新型化合物作为强效和选择性的nNOS抑制剂.
- 通过修改其物理化学性质,提高nNOS抑制剂的口服生物利用性.
- 为了研究这些抑制剂在NOS活性部位内的结合方向和相互作用.
主要方法:
- 合成具有立体中心的纯 pyrrolidine 衍生物.
- 引入二甲 (CF2) 部分以调节基本性并改善生物可用性.
- 在体外生物评估,包括酶抑制试验 (Ki) 和对eNOS和iNOS的选择性分析.
- 用Poisson-Boltzmann和表面积 (MM-PBSA) 计算的分子力学来理解结合相互作用.
- 在老鼠体内药理动力学研究以评估口服生物可用性.
主要成果:
- 与 (S,S) 相比, (R,R) 体表现出更高的功效和选择性.
- 一种二化nNOS抑制剂的Ki值为36nM,具有很高的选择性 (nNOS比eNOS的3800倍,比eNOS的1400倍).
- 二化合物在老鼠中显示了22%的口服生物可用性,这与非母化合物相比显著改善,口服吸收微不足道.
- MM-PBSA计算表明,在活性部位内,抑制剂的原子部分质子化.
结论:
- 对CF2部分的战略性引入有效降低了基本性,提高了膜透性和口服生物可用性.
- 开发的化合物实现了所需的特征,即在生理pH值下具有单离子性质的透性,但在与NOS结合时变得质子化.
- 这些发现为开发口服生物可用和高度选择性的nNOS抑制剂用于治疗应用提供了一个有希望的策略.
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