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血小板凝固因子XIa抑制剂,是一种阿尔茨海默氏症粉样蛋白前体蛋白的形式

R P Smith¹, D A Higuchi, G J Broze

¹Department of Medicine, Jewish Hospital, Washington University Medical Center, St. Louis, MO 63110.

Science (New York, N.Y.)

|June 1, 1990

概括

一种新的凝血因子XIa抑制剂,被确定为阿尔茨海默氏症粉样蛋白前体蛋白的截断形式,从HepG2细胞中净化. 这种蛋白质也在血液静止中发挥作用,其抑制活性由肝素增强.

科学领域:

生物化学生物化学
血液学血液学血液学
神经科学是一个神经科学.

背景情况:

凝血因子XIa是血液凝固的内在途径中的一个关键酶.
阿尔茨海默氏症的粉样蛋白前体蛋白 (APP) 以其与阿尔茨海默氏症的关联而闻名,但其其他功能不太了解.
肝细胞 HepG2 是一种常见的细胞系,用于生物医学研究.

研究的目的:

确定和描述凝血因子XIa的新型抑制剂.
为了研究分泌蛋白在血液静止中的潜在作用.
为了确定纯化的凝血因子XIa抑制剂的生物化学性质和身份.

主要方法:

从HepG2细胞的无血清条件介质净化凝血因子XIa抑制剂.
通过血素或A23187刺激的血小板分泌的抑制剂的功能和免疫学特征.
氨基终端氨基酸测序和免疫反应性分析.
酶抑制试验用于确定XIa因子和素的抑制常量 (Ki),有和没有氨酸.

主要成果:

一种强大的凝血因子XIa的抑制剂从HepG2细胞条件介质中净化.
发现该抑制剂在功能和免疫学上与受刺激的血小板分泌的蛋白质相同,这表明它在血液静止中发挥了作用.
序列分析发现该抑制剂是阿尔茨海默氏症粉样蛋白前体蛋白 (APP) 的截断形式,含有Kunitz型血清蛋白酶抑制剂域和粉样β蛋白的一部分.
该抑制剂对XIa因子 (Ki = 450 +/- 50 pM) 和素 (Ki = 20 +/- 10 pM) 具有很高的亲和力.
氨酸显著增强了XIa因子的抑制 (强度增加15倍,Ki = 25 +/- 15 pM),而不会影响素的抑制.

结论:

阿尔茨海默氏症粉样前体蛋白的截断形式作为凝血因子XIa的强有力的抑制剂.
这种由血小板分泌的APP片段可能有助于血液静止.
氨酸增强了这种APP衍生的抑制剂对XIa因子的抗凝活性.

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