拉夫诱导的KSR的性转换刺激了MEK的酸化
Damian F Brennan1, Arvin C Dar, Nicholas T Hertz
1Section of Structural Biology, Institute of Cancer Research, Chester Beatty Laboratories, 237 Fulham Road, London SW3 6JB, UK.
拉斯的激酶抑制剂 (KSR) 支架Raf-MEK-ERK信号传输. 结构和生物化学研究表明,KSR2-BRAF异构体激活MEK酸化,提供癌症治疗见解.
科学领域:
- 分子生物学分子生物学
- 细胞信号传递 细胞信号传递
- 结构生物学 结构生物学
背景情况:
- Ras-Raf-MEK-ERK通路对于细胞功能和基因表达至关重要.
- 这个通路的异常激活驱动了人类癌症的很大一部分.
- 拉斯 (KSR) 蛋白的激酶抑制剂作为支架,组织Raf-MEK-ERK复合体.
研究的目的:
- 阐明KSR促进Raf介导的MEK酸化的结构和生化机制.
- 了解KSR2在协调Raf-MEK-ERK信号级联中的作用.
主要方法:
- 人类KSR2激酶域 (KSR2(KD)) 的X射线晶体学复合与MEK1.
- 生物化学测试以证明KSR2激酶活性.
- 在体外测定和化学遗传学.
- 分析KSR2-BRAF异构化及其对MEK酸化的影响.
主要成果:
- 晶体结构揭示了通过激活段和αG螺旋介导的KSR2 (((KD) -MEK1相互作用.
- KSR2通过Arg718自我结合,ATP与KSR2的催化部位结合.
- KSR2向MEK1.1表现出酶活性.
- 通过KSR2-BRAF异构化,BRAF通过异构刺激刺激KSR2的活动.
- 通过促进MEK激活段释放,KSR2-BRAF异构体增强了BRAF诱导的MEK酸化.
结论:
- KSR 作为一个支架,以促进 Raf 激酶的 MEK 酸化.
- 对于高效的MEK激活来说,KSR-BRAF异构化是至关重要的.
- 这种机制涉及KSR将信号从BRAF传递到MEK,促进MEK的结构转换.
- 这些发现提供了对Ras-Raf-MEK-ERK通路调节和癌症潜在治疗点的见解.
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