在多重形态受体-连接体复合体中直接检测结构解决的动态
Mary J Carroll1, Anna V Gromova, Keith R Miller
1Division of Medicinal Chemistry and Natural Products, Eshelman School of Pharmacy, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina 27599, USA.
Journal of the American Chemical Society
|April 8, 2011
概括
蛋白质动态对于药物设计至关重要. 这项研究揭示了受体-连接体复合体中显著的毫秒级运动,为未来的建模和结合亲和力预测提供了一个基准.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 结构生物学 结构生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 基于结构的药物设计传统上使用静态蛋白质结构.
- 蛋白质动力学越来越被认为对理解受体-连接体相互作用至关重要,但理解和建模不佳.
- 缺乏关于动态受体-连接体复合物的实验数据阻碍了进展.
研究的目的:
- 提供受体-小分子复合体的高分辨率结构和动态细节.
- 研究蛋白质动态在药物结合中的作用.
- 在药物设计中建立蛋白质动态建模的基准.
主要方法:
- 核磁共振 (NMR) 光谱学,特别是卡尔-普尔塞尔-梅布姆-吉尔放松分散实验和NOE.
- 一个X射线晶体学.
- 对NMR和X射线数据的综合分析.
主要成果:
- 详细描述 ~ 1 ms 时间尺度在受体-连接体复合体中的形状动态.
- 鉴定了抑制剂的内部切换运动,作为埃舍里希亚大肠杆菌二水酸减少酶中大型结构动态的驱动因素.
- 发现晶体结构包含了高能蛋白-连接体形状的关键特征.
结论:
- 精确的,结构解决的蛋白质 - 连接体复合物的动态是可以实现的和必不可少的.
- 这项工作为动态的计算建模和绑定亲和力预测提供了有价值的基准.
- 了解蛋白质动态对于推进基于结构的药物设计至关重要.
