设计,合成和验证针对蛋白质-蛋白质和-受体相互作用的β-转向模拟库
Landon R Whitby1, Yoshio Ando, Vincent Setola
1Department of Chemistry and The Skaggs Institute for Chemical Biology, The Scripps Research Institute, 10550 North Torrey Pines Road, La Jolla, California 92037, USA.
研究人员开发了一个新的β-转向模拟库,以准蛋白质-蛋白质相互作用. 这家图书馆发现了具有对 κ-阿片类受体 (KOR) 高 afinity 的强有力的小分子,提供了新的治疗线索.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 结构生物学 结构生物学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 蛋白与蛋白相互作用 (PPI) 在生物过程中至关重要.
- 用小分子准PPI仍然是药物发现的重大挑战.
- 在许多PPI中,β转是关键的识别动机.
研究的目的:
- 设计和合成一个新的β转模仿小分子图书馆.
- 为了识别针对PPI中主要识别动机的化合物.
- 探索阿片类受体调节的潜在治疗方法.
主要方法:
- 从蛋白质数据库 (PDB) 中对10,245个β转的几何分析.
- 设计和合成一个跨-pyrrolidine-3,4-dicarboxamide图书馆模板.
- 针对激活G蛋白结合受体 (GPCRs),包括人类阿片类受体 (KOR,MOR,DOR) 的图书馆选.
- 结构-活性关系 (SAR) 分析,包括替代剂对受体亲和力和选择性的影响.
主要成果:
- 识别一个合成可访问的β-turn模拟库模板.
- 对 κ-阿片类受体 (KOR) 发现了高亲和度的小分子,亲和度低至K(i) = 23nM和80nM.
- 证明KOR的增强受体结合选择性 (>100倍) 超过其他阿片类受体.
- 洞察氨酸的醇组在阿片类受体结合中的作用,以及替代增强KOR亲和力的替代潜力.
结论:
- 开发的β-turn模拟库对于针对PPI是有效的.
- 该图书馆为发现阿片类受体的新型调节器提供了有价值的工具.
- 结构修改,例如用取代,可以显著提高受体亲和力和选择性.
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