基于无基质活性的蛋白质分析屏幕,用于发现选择性PREPL抑制剂
Anna Mari Lone1, Daniel A Bachovchin, David B Westwood
1Department of Chemistry and Chemical Biology, Harvard University, 12 Oxford Street, Cambridge, Massachusetts 02138, USA.
Journal of the American Chemical Society
|June 23, 2011
概括
研究人员发现了新型的小分子抑制剂,用于PREPL (Prolyl endopeptidase-like),这种酶与低血压-囊尿症综合征有关. 这些PREPL抑制剂显示出研究该酶的潜力.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 酶学 是一种酶学.
- 神经科学是一个神经科学.
背景情况:
- 酶调节稳定; 类似PREPL的PREPL是一种中枢神经系统中的新酶.
- 由于遗传缺失导致的PREPL缺陷与低性囊症综合征 (HCS) 相关,导致神经肌肉和认知缺陷.
研究的目的:
- 确定PREPL.的选择性小分子抑制剂.
- 研究由PREPL.调节的生理基质和路径.
主要方法:
- 利用光极化活动为基础的蛋白质分析 (fluopol-ABPP) 来选超过30万种化合物.
- 使用二次测试来验证和描述PREPL抑制剂.
- 向小鼠服用已识别的抑制剂,以评估大脑分布.
主要成果:
- 发现并描述了新的PREPL抑制剂,包括3-oxo-1-phenyl-2,3,5,6,7,8-hexahydroisoquinoline-4-carbonitrile和1-alkyl-3-oxo-3,5,6,7-tetrahydro-2H-cyclopenta[c]pyridine-4-carbonitrile衍生物.
- 证明了1-isobutyl-3-oxo-3,5,6,7-tetrahydro-2H-cyclopenta[c]pyridine-4-carbonitrile在小鼠中可以穿越血脑屏障.
- 在细胞测试中成功阻断了PREPL活性.
结论:
- 该研究报告了PREPL.的第一个选择性小分子抑制剂.
- 这些抑制剂是阐明PREPL的生物化学功能及其在HCS中的作用的宝贵工具.
- 对这些抑制剂的进一步研究可以促进对PREPL相关神经系统疾病的理解.
