FADD可以预防RIP3介导的上皮细胞死亡和慢性肠道炎症
Patrick-Simon Welz1, Andy Wullaert, Katerina Vlantis
1Institute for Genetics, Centre for Molecular Medicine, University of Cologne, Zülpicher Str. 47a, 50674 Cologne, Germany.
关死亡域 (FADD) 蛋白质可以防止肠道上皮细胞 (IECs) 的编程死亡. 抑制RIP3依赖的IEC亡可以保持肠道屏障的完整性,并预防炎症性肠道疾病.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 胃肠病学 胃肠病学
- 细胞生物学 细胞生物学
背景情况:
- 肠道免疫平衡依赖于细菌,免疫细胞和肠道上皮细胞 (IEC) 之间的通信.
- 表皮屏障的破坏与炎症性肠病 (IBD) 有关,但潜在的机制尚不清楚.
- 关死亡域 (FADD) 对亡至关重要,但其在IEC和肠道完整性中的作用尚不清楚.
研究的目的:
- 研究FADD在维持肠上皮质完整性和预防炎症方面的作用.
- 阐明IEC死亡的机制及其对大肠炎发展的贡献.
- 探索向IBD程序性亡的治疗潜力.
主要方法:
- 产生了IEC特定的FADD淘汰 (FADD ((IEC-KO)) 鼠标.
- 在RIP3,CYLD,TNF和MYD88.8.中利用了遗传缺陷.
- 采用了微生物群消除策略.
- 分析了上皮细胞亡,帕内斯细胞损失,肠炎和结肠炎的发展.
主要成果:
- FADD ((IEC-KO) 小鼠发生自发性肠炎和由RIP3依赖的IEC缩驱动的侵蚀性大肠炎.
- 表皮特异性CYLD抑制在FADD (IEC-KO) 小鼠中预防了结肠炎,但在NEMO (IEC-KO) 小鼠中没有.
- TNF缺乏改善了结肠炎,而MYD88缺乏和微生物群的消除阻止了它,表明TLR驱动的炎症.
- 由于CYLD,TNF,MYD88缺乏或微生物群的消除,帕内斯细胞损失和肠炎并未被预防,这表明小肠中存在不同的机制.
结论:
- FADD抑制了RIP3介导的IEC亡,保持了上皮膜屏障的完整性和抗菌防御.
- 防止RIP3介导的IEC死亡的机制对于肠道平衡至关重要.
- IECs的编程性亡与IBD的发病有关,可能是通过帕内斯细胞和屏障缺陷.
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