通过形成键的非核糖体合成酶模块通过加密素抗癌剂的化学酶合成
Yousong Ding1, Christopher M Rath, Kyle L Bolduc
1Life Sciences Institute, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, USA.
Journal of the American Chemical Society
|August 10, 2011
概括
研究人员开发了一种新的化学酶法,使用CrpD-M2酶合成密码素 (Crp) 类似物. 这种方法成功地结合了2-氧酸部分,为新的抗癌药物开发铺平了道路.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 自然产品的合成自然产品的合成
- 药用化学 医学化学
背景情况:
- 密码菌素 (Crp) 是一种强大的蓝藻细菌脱类,对抗药物耐药瘤有已证明的活性.
- 开发具有改善药理性质的新型Crp类似物对于临床进步至关重要.
研究的目的:
- 使用多功能酶CrpD-M2.建立一种化学酶合成路径,将2酸部分 (D单元) 纳入Crp类似物中,使用多功能酶CrpD-M2.
- 在合成过程中研究CrpD-M2的酶域 (C-A-KR-T) 的酶活性.
主要方法:
- 使用非核糖体合成酶 (NRPS) 模块CrpD-M2,包括凝结-基化-基因减少-基因化 (C-A-KR-T) 域.
- 研究了A域对2-和2-酸的激活和加载,以及KR域与NADPH/NADH的活性.
- 采用LC-FTICR-MS用于分析整个连续的催化步骤中的酶结合中间体和产品.
主要成果:
- 成功地将2-氧酸部分纳入了Crp类型的最终链延长中间体.
- 由CrpD-M2 C域催化表现出以键的形成,并由Crp硫酶催化巨乳化.
- 实现了一种新的四步化酶合成途径,用于修饰的Crp.
结论:
- 这项工作首次使用NRPS嵌入式缩 (KR) 域来组装完全精制的天然产品.
- 这项研究作为一种证明新型加密素类似物化学酶合成的原理,具有潜在的治疗应用.
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