潜在的CCR5小分子对手化合物设计,使用组合突变发生/建模方法
Markus Metz1, Elyse Bourque, Jean Labrecque
1Department of Medicinal Chemistry, Genzyme Corporation, 153 Second Avenue, Waltham, Massachusetts 02451, USA.
Journal of the American Chemical Society
|September 28, 2011
概括
新的CCR5全抑制剂被开发用于打击病毒耐药性. 这项研究成功设计了具有低hERG抑制的强效抗病毒化合物,解决了慢性药物管理的关键需求.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 分子生物学分子生物学
- 计算化学的计算化学
背景情况:
- 市场上的抗病毒药物面临病毒耐药性,需要新的治疗策略.
- 对CCR5进入抑制剂马拉维罗克产生耐药性的出现,突显出需要新的CCR5全抑制剂.
- 潜在的候选药物需要低hERG抑制才能安全地长期使用.
研究的目的:
- 设计具有强大的抗病毒活性的新型CCR5全抑制剂.
- 在一个有前途的复合系列中消除潜在的hERG责任.
- 开发一种具有独特突变指纹特征的新型CCR5抑制剂.
主要方法:
- 利用一种突变发生/建模方法来确定CCR5.5中的关键相互作用位点.
- 根据潜在的化合物设计的已识别的残留物衍生结合模式.
- 合成了新型化合物,并评估了它们的抗病毒功效和hERG抑制 in vitro.
主要成果:
- 开发出强大的抗病毒CCR5全抑制剂.
- 获得了低hERG抑制的化合物,适合慢性使用.
- 为设计的CCR5抑制剂建立了独特的突变指纹配置文件.
结论:
- 一种跨学科的方法成功地合并了CCR5全抑制剂的功效和安全性.
- 突变指纹配置文件被翻译成一个一般的药物鉴定器,用于发现新的抑制剂.
- 开发的化合物代表了解决病毒耐药性和需要慢性管理的有希望的候选人.
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