在患有马查多-约瑟夫病的患者的神经元中,刺激诱导的阿塔克辛-3聚合
Philipp Koch1, Peter Breuer, Michael Peitz
1Institute of Reconstructive Neurobiology, Life and Brain Center, University of Bonn and Hertie Foundation, 53127 Bonn, Germany.
Nature
|November 25, 2011
概括
马查多-约瑟夫病 (MJD) 涉及神经元中的ATXN3蛋白聚合. 谷氨酸刺激通过依赖的蛋白质分解触发了这种聚合,为神经退行提供了洞察力.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 遗传学 是一个遗传学.
- 细胞生物学 细胞生物学
背景情况:
- 马查多-约瑟夫病 (MJD) 或3型脊髓脑动症是一种神经退行性疾病,与ATXN3基因中扩大的CAG重复有关.
- 据认为,病变发生过程涉及到ATAXIN 3 (ATXN3) 的蛋白质分解片段形成聚合物,这是该疾病的标志.
研究的目的:
- 调查MJD中ATXN3聚合的精确致病机制.
- 探索神经元活动和特定离子通道在MJD病变发生过程中的作用.
主要方法:
- 使用患者特异性诱导多能干细胞 (iPSC) 衍生的神经元.
- 用L-谷氨酸诱导神经元刺激,观察ATXN3处理和聚合物形成.
- 研究了calpain抑制剂和离子通道阻断剂对ATXN3聚合的影响.
主要成果:
- 激发iPSC衍生的神经元的L-谷氨酸刺激诱导了Ca(2+) 依存的ATXN3蛋白解和SDS不溶性聚合物形成.
- 卡尔帕因抑制消除了ATXN3聚合,证实了卡尔帕因的关键作用.
- 聚合物形成依赖于功能性离子通道 (Na(+),K(+),Ca(2+)) 和神经元特异性,未在iPSC,纤维细胞或质细胞中观察到.
结论:
- 在MJD神经元中异常的ATXN3处理和聚合是由神经元刺激触发的,并由calpain介导.
- 离子通道功能对于这种神经元特异性致病过程至关重要.
- 患者特定的iPSC衍生神经元是研究晚发性神经退行性疾病的有价值模型.
