通过与利西诺普里尔结合的过渡金属酸盐对血管酶转化酶进行有针对性的催化失活
Jeff C Joyner1, Lalintip Hocharoen, J A Cowan
1Evans Laboratory of Chemistry, The Ohio State University, 100 West 18th Avenue, Columbus, Ohio 43210, USA.
新的金属酸-利西诺普里尔化合物可以选择性地向并使体内血管素转化酶 (sACE-1) 失活. 这些化合物提供不可逆转的催化周转率,代表了开发向SACE-1抑制剂的重大进展.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 酶抑制可以抑制酶.
- 药物开发 药物开发
背景情况:
- 阴性血管酶转化酶 (sACE-1) 是心血管治疗的关键标.
- 开发选择性和强大的SACE-1抑制剂仍然是药物发现的重要目标.
研究的目的:
- 通过将反应性过渡金属合物与lisinopril联系起来,合成和描述针对sACE-1的新型化合物.
- 评估这些新型结合剂对SACE-1的抑制潜力和失活机制.
主要方法:
- 合成与胺基结合的酸-利西诺普利尔合物 (EDTA,NTA,DOTA,GGH).
- 与铁,,和铜一起形成协调复合体.
- 使用原基质对ACE活性进行测定,并确定IC(50) 值和速率常数.
主要成果:
- 金属酸盐-利西诺普里尔复合物显示出sACE-1的度依赖抑制,IC(50) 值在44至4500nm之间.
- 抑制功效与较小的酸盐大小和较低的负电荷相关.
- 不活化的第二级速率常数达到了高达15万M(-1) min(-1),主要是通过侧链修改.
结论:
- 开发的金属酸盐-利西诺普里尔复合物表现出对sACE-1的高亲密度结合和不可逆转的催化周转率.
- 这代表了向开发用于选择性SACE-1失活的多重转换药物的有希望的一步.
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