高通量解码抗松体药物疗效和耐药性的解码
Sam Alsford1, Sabine Eckert, Nicola Baker
1London School of Hygiene and Tropical Medicine, Keppel Street, London, WC1E 7HT, UK.
Nature
|January 27, 2012
概括
了解药物如何对抗人类非洲三虫病 (HAT) 是新疗法的关键. 这项研究揭示了当前HAT药物和耐药性的分子机制,有助于未来的药物开发.
科学领域:
- 寄生虫学的寄生虫学
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 一个世纪前,针对人类非洲三体病 (HAT) 的疾病特异化疗出现了.
- 目前的HAT疗法依赖于从早期选择性染料和化合物中开发的药物.
- 选择性药物作用和HAT耐药性的机制在很大程度上是未知的,这阻碍了新疗法的开发.
研究的目的:
- 阐明目前所有五种人类非洲试索米亚症 (HAT) 药物作用和耐药性的分子机制.
- 识别涉及抗松体药物疗效的新型基因,载体,细胞器和代谢途径.
- 为合理设计改进的HAT疗法和打击耐药性的策略提供基础.
主要方法:
- 基因组级RNA干扰标测序 (RIT-seq) 选使用Trypanosoma brucei.中的五种不同的HAT药物进行.
- 研究了特定的药物基因相互作用,以确定药物吸收,激活和作用中的分子参与者.
- 分析了交叉电阻模式,以了解共享电阻机制.
主要成果:
- RIT-seq确定了已知的药物进口商和一种亲药激活剂,以及与药物作用相关的50多个以前未被识别的基因.
- 不变的表面葡萄糖蛋白75 (ISG75) 家族参与了苏拉明的吸收,AP1复合体和溶酶体通路对其作用有所贡献.
- 乌比金,P型H(+) -ATPases,trypanothione,kinases和aquaglyceroporins与酸盐药物,胺胺和梅拉索的作用和耐药性有关.
结论:
- 这项研究为当前HAT药物的作用模式提供了前所未有的分子洞察力.
- 鉴定了药物有效性和耐药性的机制,为合理的药物设计和对抗耐药性铺平了道路.
- 了解药物点和耐药性途径的进展对于开发下一代HAT疗法至关重要.
