通过纳夫他二胺联体对Telomeric G-quadruplex向的结构基础
Gavin W Collie1, Rossella Promontorio, Sonja M Hampel
1CRUK Biomolecular Structure Group, The School of Pharmacy, University of London, London, WC1N 1AX, United Kingdom.
Journal of the American Chemical Society
|January 28, 2012
概括
针对人类端粒DNA G-四重复的小分子提供了一种新的癌症治疗方法. 这些化合物稳定G-四重复结构,抑制端粒酶和癌细胞生长.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 结构生物学 结构生物学
- 药用化学 医学化学
背景情况:
- 人类端粒在其3'端形成G-四重复结构,通过端粒酶抑制端粒维护.
- 用小分子稳定这些G四复合体是对抗癌症的治疗策略.
- 由于结构数据有限,为平行链G-四复合体开发选择性连接体仍然具有挑战性.
研究的目的:
- 采用基于结构的方法来设计高亲和度和选择性的G-四重复结合联体.
- 为了研究与人类端粒G-四重复的连接体相互作用的结构基础.
- 为观察到的G-四倍体向化合物的生物活性提供理由.
主要方法:
- 确定了人体端粒G-四重复和两个纳二胺联体之间的复合物的晶体结构.
- 与N-甲基-piperazine侧链功能化的配体,以促进平行链四重复拓.
- 分析了G-四重复槽内的联结体运动和相互作用.
主要成果:
- 两种四位置换的纳二胺化合物选择性地与平行链的人类端粒G-四重复合体的3'表面结合.
- 一个连接体表现出减少的移动性和通过静电和结合相互作用增强的G-四重复稳定性.
- 结构数据与生物物理,细胞和体内抗癌活性相关.
结论:
- 基于结构的设计可以产生强效和选择性的G-四重复结合联体.
- 结合体诱导的端粒G-四重复的稳定为癌症治疗提供了一个可行的策略.
- 针对DNA G-四重复的小分子的进一步开发有望为抗癌药物发现提供希望.
