由神经调节素1β激活的ErbB4的形态转换和能量格局:一微秒分子动力学模拟
Yun Du1, Huaiyu Yang, Yechun Xu
1Drug Discovery and Design Center, State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, 555 Zuchongzhi Road, Shanghai 201203, China.
Journal of the American Chemical Society
|February 10, 2012
概括
与ErbB4 (一种受体氨酸激酶) 结合的连接物诱导了从无活性到活性状态的构造变化,推动了细胞的生长和分化. 这项分子动力学研究揭示了由神经调节素1β.β激活ErbB4的机制.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 分子生物学分子生物学
- 结构生物学 结构生物学
背景情况:
- ErbB4是一种受体氨酸激酶,对心脏和神经系统发育至关重要.
- 对ErbB4细胞外区域的带结合调节了其激活过程.
研究的目的:
- 阐明由连接体结合诱导的ErbB4激活的机制.
- 在神经调节蛋白1β相互作用时,研究ErbB4细胞外区域的构造变化.
主要方法:
- 一微秒的分子动力学 (MD) 模拟ErbB4细胞外区域 (ECR) 有或没有神经调节素1β (NRG1β).
- 主要组件分析 (PCA) 用于分析形状动态.
- 构建一个能源景观,用于构造转型.
主要成果:
- 观察到ECR-ErbB4/NRG1β复合物的构造过渡,从绑定的非活性形式转变为扩展的活性类型.
- 在没有连接体的模拟中没有观察到显著的构造变化,突出显示了连接体诱导的激活.
- 估计开时的能量屏障为~2.7 kcal/mol,与ErbB1.1的实验值相一致.
结论:
- 干结合,特别是NRG1β,是ErbB4构成过渡和随后的二元化的主要驱动因素.
- 已经提出了对联体诱导的ErbB4激活的原子机制.
- MD模拟提供了对ErbB4激活的基础结构动态的新见解.
