基于活动的竞争性蛋白质分析确定了aza-β-lactams作为一种用于氨酸酸酶抑制的多功能化学型
Andrea M Zuhl1, Justin T Mohr, Daniel A Bachovchin
1Department of Chemical Physiology, The Scripps Research Institute, 10550 North Torrey Pines Road, La Jolla, California 92037, United States.
Journal of the American Chemical Society
|March 10, 2012
概括
阿扎-β-乳酸盐 (ABLs) 是血清酸酶的强有力的抑制剂,包括蛋白酸酶甲基酶-1 (PME-1) 和含有10 (ABHD10) 的α,β-酸酶域. 这种多功能支架使得针对各种酶标的选择性抑制剂的开发成为可能.
科学领域:
- 酶学 是一种酶学.
- 化学生物学 化学生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 氨酸酸酶代表了一个庞大而多样化的酶类,其中许多缺乏对功能研究至关重要的选择性抑制剂.
- 以前已经确定了aza-β-lactams (ABLs) 作为蛋白质酸酶甲基化酶-1 (PME-1) 的强效和选择性抑制剂.
研究的目的:
- 探索ABLs作为发现选择性血清酸酶抑制剂的支架的更广泛潜力.
- 使用ABLs识别未表征的氨酸酸酶的新型抑制剂.
主要方法:
- 基于活动的竞争性蛋白质分析 (ABPP) 用于选ABL与细胞和组织蛋白质组.
- 结构-活性关系研究和药物化学指导化合物的优化.
- 在体外和细胞测试被用来评估抑制剂的效力和选择性.
主要成果:
- 鉴定出ABL是多重血清酸酶的抑制剂,包括未表征的α,β-酸酶域含有10 (ABHD10).
- 一种特定的抑制剂ABL303被开发出来,它在体外和细胞中强有力的选择性地使ABHD10 (IC(50) ≈30nM) 失活.
- 调整ABL的硬质量允许选择性抑制不同的酸酸酶,如PME-1和ABHD10.
结论:
- 阿扎-β-乳酸作为一种多功能反应组,用于开发针对各种血清酸酶的第一类抑制剂.
- ABLs为创建选择性化学探针提供了一个有前途的支架,以赋予未经特征的氨酸酸酶功能.
- 这项工作突出了ABPP在指导对受限选择性探针的酶类的抑制剂发现中的实用性.
