一个小鼠肺癌联合临床试验确定了治疗反应的遗传修饰剂
Zhao Chen1, Katherine Cheng, Zandra Walton
1Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts 02115, USA.
Nature
|March 20, 2012
概括
同临床试验显示,MEK抑制剂塞卢梅替尼布有利于KRAS突变肺癌的p53损失,而不是LKB1损失. 遗传生物标志物可以预测对组合疗法的反应.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 遗传学 是一个遗传学.
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 肺癌治疗通常基于单一的瘤驱动因素,但反应有很大差异.
- 同时发生的突变,特别是瘤抑制剂损失对向治疗疗效的影响尚不清楚.
- KRAS突变肺癌代表了一大批未满足治疗需求的患者群体.
研究的目的:
- 在KRAS突变肺癌模型中研究将MEK抑制剂塞卢美替尼与多塞塔塞尔结合的疗效.
- 探索瘤抑制剂损失 (p53和LKB1) 在调解对这种联合疗法的反应或抵抗中的作用.
- 使用共临床试验识别差异性治疗反应的预测生物标志物.
主要方法:
- 利用基因工程小鼠模型进行共同临床试验,模仿人类研究.
- 评估了同时发生的p53或LKB1损失对单独治疗多塞塔克塞尔和与塞卢美替尼布联合治疗的反应的影响.
- 采用药学动力学研究,包括PET和CT成像,以确定生物标记物.
主要成果:
- 失去p53或LKB1对单独使用多塞素的反应受损.
- 塞卢梅提尼布加多塞塔克塞尔显著有利于具有KRAS和p53突变的小鼠.
- 具有KRAS和LKB1突变的小鼠对组合疗法表现出初级耐药性.
- 确定了与基因型差异性治疗疗效相关的生物标志物.
结论:
- 同时失去p53或LKB1会影响KRAS突变肺癌中针对性治疗的反应.
- 塞卢美替尼布组合疗法显示基因型特异性疗效,突出显示了LKB1状态的重要性.
- 同临床试验可以确定预测性遗传生物标志物,并为肺癌的临床试验设计提供信息.
- 这项研究支持使用同步的共临床试验来产生临床相关的假设.
