在实验室中选择高度修饰的循环,作为紧密结合抑制剂
Yollete V Guillen Schlippe1, Matthew C T Hartman, Kristopher Josephson
1Howard Hughes Medical Institute, Department of Molecular Biology and Center for Computational and Integrative Biology, Massachusetts General Hospital, 185 Cambridge Street, Boston, Massachusetts 02114, USA.
Journal of the American Chemical Society
|March 21, 2012
概括
研究人员开发了一种方法,可以创建大量修改的循环的图书馆. 这些新型对血栓素具有很高的亲和力,具有作为治疗药物的潜力.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 药用化学 医学化学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 对于将生物药物特异性与小分子生物可用性和成本相结合的治疗分子的需求很高.
- 小型,类似自然产品的具有前景,但图书馆的访问受到限制.
- 核糖体可以在体外进行修饰和选择,为新的生物活性分子提供途径.
研究的目的:
- 开发一种产生和选择高度改性宏环的方法.
- 探索将非自然氨基酸纳入的潜力,以增强类似药物的特性.
- 隔离和描述具有治疗潜力的新型循环.
主要方法:
- 使用mRNA显示技术用于体外选择.
- 进化了包含大多数非天然氨基酸的宏环.
- 隔离和表征了两种与血栓结合的非自然循环.
主要成果:
- 成功应用mRNA显示来进化具有非自然氨基酸的宏环.
- 隔离了两个周期性,对蛋白质酶血栓激素具有较低的纳米分子亲和力.
- 证明非自然残留物对于高亲和度与血栓结合至关重要.
- 鉴定了选择的为具有较低纳米分子K (i) 值的紧结合性血栓激素抑制剂.
结论:
- 能够在实验室中进化高度修饰的宏环是一种重大进步.
- 这种方法促进了分子试剂和治疗的产生.
- 开发的方法结合了生物制剂和小分子药物的优势特征.
