超磁性Cu (II) 用于探测膜蛋白结构和功能:流感M2质子通道的抑制机制
Yongchao Su1, Fanghao Hu, Mei Hong
1Department of Chemistry, Iowa State University, Ames, 50011, United States.
Journal of the American Chemical Society
|April 24, 2012
概括
超磁性铜 (Cu(II)) 离子在流感M2通道中与histidine结合,抑制质子流. 这种结合部位与阿曼塔丁不同,为耐药菌株提供了新的药物设计可能性.
科学领域:
- 生物物理学的生物物理.
- 结构生物学 结构生物学
- 生物化学 生物化学
背景情况:
- 超磁性铜 (Cu(II)) 离子通过增强核自旋放松,作为蛋白质的距离探针.
- (II) 离子也可以在蛋白质结构中作为关键连接体发挥作用.
- 流感M2质子通道是抗病毒药物的关键目标.
研究的目的:
- 为了阐明Cu(II) 抑制流感M2质子通道的结构基础,使用对磁放松增强剂 (PRE).
- 确定精确的Cu (II) 结合点,并了解其与关键残留物的相互作用.
- 探索开发针对M2通道的新药的潜力.
主要方法:
- 核磁共振 (NMR) 光谱法被用来测量 (13)C T(1) 放松率.
- 超磁性放松增强 (PRE) 用于确定Cu (II) 和蛋白质核之间的距离.
- 对光谱扩展和化学转移扰动的分析为结合相互作用提供了洞察力.
主要成果:
- Cu(II) 显著提高了M2跨膜域的 (13)C T(1) 放松率,特别是在His37.
- 首要的Cu (II) 结合点被确定为His37的Nε2原子,由于周围的伊米达和醇环而具有很高的亲和力.
- 二) 结合通过破坏胺-水交换,形态动力学和His-Trp-π相互作用来抑制质子电流.
- (II) 的结合部位与阿曼塔丁的结合部位不同, (II) 和阿曼塔丁诱导不同的形状变化.
结论:
- 与M2通道的His37结合的Cu (II) 提供了阻断质子电流的结构机制.
- 与阿曼塔丁相比,Cu ((II) 的独特结合部位表明,有机会开发针对耐药流感菌株的新药.
- 使用偏磁性离子进行的NMR研究对于研究膜蛋白结构和功能是有效的.
