开发一种Grp94抑制剂
Adam S Duerfeldt1, Laura B Peterson, Jason C Maynard
1Department of Medicinal Chemistry, The University of Kansas, Lawrence, Kansas 66047, USA.
Journal of the American Chemical Society
|May 31, 2012
概括
准热冲击蛋白90 (Hsp90) 提供了治疗癌症的潜力. 一种新型抑制剂选择性地向Grp94,一个ER-居民的Hsp90,避免了泛Hsp90抑制剂所见的有毒效应.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 热冲击蛋白90 (Hsp90) 是癌症的关键治疗点.
- 目前的Hsp90抑制剂由于广泛的异构体抑制,导致非目标效应和毒性.
- 选择性抑制特定的Hsp90异型可以克服这些局限性.
研究的目的:
- 设计和合成一种GRP94的选择性抑制剂,一种内分泌网膜居住的HSP90异型.
- 评估设计的抑制剂 (化合物2) 对Grp94和细胞质Hsp90α/β客户端蛋白的影响.
- 评估选择性Grp94抑制的治疗潜力.
主要方法:
- 基于结构的药物设计方法.
- 化合物的合成和化学表征 2.化合物的合成和化学表征
- 在体外和体内测试以评估客户端蛋白相互作用和生物效应.
主要成果:
- 化合物2选择性抑制了Grp94,影响了像Toll受体和IGF-II.等客户端蛋白质.
- 包括Drosophila幼虫生长在内的Grp94依赖的过程被化合物2抑制.
- 化合物2在测试度下对细胞活力或细胞质Hsp90α/β客户端蛋白没有显著影响.
结论:
- 选择性Grp94抑制是可以实现的,可能比泛Hsp90抑制提供更安全的治疗策略.
- 化合物2证明了针对疾病治疗的特定Hsp90异型的潜力.
- 为了治疗的发展,需要对Grp94特异性抑制剂进行进一步的研究.


