阿尔多斯特通过乙烯基乙醇氧化还原开关使内素-B受体失活,从而降低肺内氧化水平,调节肺动脉高血压

科学领域:

• 心血管研究研究心血管研究
• 内分泌学 在内分泌学.
• 肺部医学 肺部医学

背景情况:

• 肺动脉高血压 (PAH) 涉及降低氧化 (NO) 和增加内甲蛋白-1.
• 在PAH中,通过内分泌B受体 (ET(B)) 和内分泌氧化合成酶 (eNOS) 进行内分泌-1信号传递受到干扰.
• 阿尔多,由内甲素-1刺激,通过增加氧化应激和减少NO,引起血管功能障碍.

研究的目的:

• 通过肺内皮氧化应激来破坏ET(B) -eNOS信号传输,研究阿尔多斯调节PAH的假设.
• 阐明阿尔多斯在PAH病变发生中的作用.

主要方法:

• 在患有PAH的老鼠中检查了血和肺中的阿尔多素水平,以及NO代谢物.
• 研究了人类肺动脉内皮细胞 (PAECs) 中的内衣林-1-诱导的阿尔多斯特合成.
• 评估了阿尔多斯对PAEC中反应性氧物种 (ROS) 生产和eNOS活性的影响.
• 利用位点定向突变发生 (ET(B) -Cys405Ala) 来确认特定醇在ET(B) -eNOS信号传输中的作用.
• 评估了矿物质皮质类受体对抗剂 (spironolactone,eplerenone) 对ROS,NO生产,血管改造和血液动力学 in vitro 和 in vivo PAH 模型的影响.

主要成果:

• 在PAH大鼠中增加的内素-1与阿尔多的增加和肺NO代谢物的减少相关.
• 在PAEC中,Endothelin-1提高了阿尔多氨酸合成酶的调节,从而增加了阿尔多氨酸水平.
• 阿尔多激素增加了ROS的产生,氧化修饰ET(B) 赛赛基醇 (Cys405),并降低了内甲素-1-刺激的eNOS活性.
• ET(B) -Cys405Ala突变在氧化应激下挽救了NO合成,证实了Cys405是关键的氧化还原敏感部位.
• 在PAEC中,螺旋龙通过减少阿尔多斯中介的ROS恢复了ET(B) 依存的NO生产.
• 斯皮罗诺拉克和埃普莱伦可以防止或逆转肺血管重塑,并在PAH模型中改善血液动力学.

结论:

• 阿尔多斯特通过ET(B) 赛赛因二醇氧化还原开关起作用,降低肺内皮质衍生的NO,从而促进PAH.
• 用矿物质皮质类受体对抗剂准阿尔多-ET(B) -eNOS通路代表了PAH的潜在治疗策略.