选择性Mcl-1抑制剂的合理设计基于蛋白质稳定性,细胞透性和选择性Mcl-1抑制剂
Avinash Muppidi1, Kenichiro Doi, Selvakumar Edwardraja
1Department of Chemistry, State University of New York at Buffalo, Buffalo, New York 14260-3000, USA.
Journal of the American Chemical Society
|August 28, 2012
概括
化学修饰的可以成为治疗药物. 一个晶体结构引导的重塑交联增强了它的特性,导致细胞杀伤活性增加.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 结构生物学 结构生物学
- 药用化学 医学化学
背景情况:
- 生物活性螺旋可以修改以准细胞内蛋白质-蛋白质相互作用.
- 比萨利尔交叉连接剂增强了螺旋体,并改善了细胞的透性.
研究的目的:
- 确定与Mcl-1结合的双交联诺克萨的晶体结构.
- 根据结构见解重塑交联,以增强治疗性质.
主要方法:
- 使用X射线结晶学以2.0 Å分辨率获得结构.
- 侧链替代和N-甲基化被用于重塑.
- 进行了测试,以评估螺旋性,细胞透性,蛋白质溶解稳定性和细胞杀死活性.
主要成果:
- 确定了双交联诺克萨-Mcl-1复合物的第一个晶体结构.
- 重塑后的呈现出增加的螺旋性,细胞透性和蛋白质溶解稳定性.
- 增强在Mcl-1-过度表达U937细胞中表现出显著的细胞杀伤活性.
结论:
- 结构信息对于优化交叉链作为治疗药物至关重要.
- 化学修改可以显著改善螺旋的药理特性.
- 这种方法对开发针对蛋白质-蛋白质相互作用的新疗法充满希望.
