具有高亲和度的小分子二胺抑制剂,可以抑制MLL1/WDR5蛋白质与蛋白质的相互作用
Hacer Karatas1, Elizabeth C Townsend, Fang Cao
1Department of Medicinal Chemistry, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, USA.
Journal of the American Chemical Society
|December 6, 2012
概括
研究人员开发了针对MLL1/WDR5相互作用的小分子抑制剂,显示出治疗急性白血病的前景. 这些化合物有效抑制MLL1活性,并减少白血病细胞的生长.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 分子生物学分子生物学
- 在瘤学瘤学.
背景情况:
- 混合血统白血病1 (MLL1) 是急性白血病发病的一个关键酶.
- 向MLL1酶活性是一种潜在的治疗策略.
- 对于MLL1的功能来说,MLL1/WDR5蛋白与蛋白相互作用至关重要.
研究的目的:
- 设计和开发针对MLL1/WDR5相互作用的新型型模仿药物.
- 为了评估这些类药物作为MLL1抗剂的疗效.
- 为MLL1驱动型白血病中小分子抑制剂提供概念验证.
主要方法:
- 基于MLL1最小结合基因的类仿制剂的设计.
- 生物化学试验以确定与WDR5.5的结合亲和力 (K(i) <1nM).
- 在体外H3K4甲基转移酶试验以评估MLL1抑制.
- 对二甲基-WDR5复合物的共同晶体结构的确定.
- 在MLL1-AF9白血病模型中对MM-102的体外评估.
主要成果:
- 成功设计了针对MLL1/WDR5相互作用的高亲和性皮相仿药.
- 类药物证明了MLL1活性的强烈对抗作用.
- 同晶体结构揭示了高亲和度WDR5结合的基础.
- 在白血病细胞中,MM-102抑制了关键的MLL1基因 (HoxA9,Meis-1).
- MM-102诱导了细胞亡,并抑制了MLL1融合白血病细胞的生长.
结论:
- 小分子抑制MLL1/WDR5相互作用是一种可行的治疗策略.
- 开发的类仿制药显示出治疗MLL1驱动的急性白血病的巨大潜力.
- 这项研究建立了一种针对MLL1融合蛋白白血病的新方法.


