芳香的硫尼尔化物共振地动力稳定了transthyretin,以防止amyloidogenesis,同时提供光结合物
Neil P Grimster1, Stephen Connelly, Aleksandra Baranczak
1Department of Chemistry, The Scripps Research Institute, 10550 North Torrey Pines Road, La Jolla, California 92037, USA.
Journal of the American Chemical Society
|January 29, 2013
概括
研究人员开发了新型的1,3,4-oxadiazoles,可以选择性地结合转氨酸 (TTR) 并形成共价合物. 这些分子动态稳定了TTR,防止了粉样蛋白的形成,并为成像应用提供了潜在的可能性.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 生物化学 生物化学
- 药物开发 药物开发
背景情况:
- 蛋白质的共价修饰提供了独特的治疗策略.
- 粉样纤维细胞的形成,特别是TTR,与多神经病症有关.
- 在结合位点内准蛋白质-连接体相互作用可以实现选择性反应.
研究的目的:
- 设计和合成新型的1,3,4-oxadiazole衍生物作为TTR的选择性共价抑制剂.
- 为了研究这些化合物对TTR的动力稳定.
- 探索光合物的潜在成像应用.
主要方法:
- 使用基于结构的药物设计原则.
- 合成了一个2-烯硫尼尔化物-5-烯-1,3,4-oxadiazoles的图书馆.
- 使用了动力测定,X射线结晶学和光谱学.
主要成果:
- 合成的化合物选择性地与TTR甲状腺素结合部位结合.
- 阿里硫尼尔化物与K15迅速和化学选择性地反应,形成硫胺链接.
- 结合半衰期 (t50s) 只有1-4分钟,比水解速度快得多.
- X射线结晶学证实了结合方向和反应机制.
- 几种化合物在血中表现出高效的结合.
- 十一种化合物在结合后表现出对环境敏感的光.
结论:
- 新型的1,3,4-氧化醇通过共价修饰作为TTR的强有力的动力稳定剂.
- 这些分子有效地阻止了TTR粉样纤维的形成.
- 光合物为与TTR相关的成像和诊断提供了机会.


