向异甲氨基氨酸甲基化改善了前列腺症小鼠模型中的疾病
Mohamed X Ibrahim1, Volkan I Sayin, Murali K Akula
1Sahlgrenska Cancer Center, Department of Molecular and Clinical Medicine, Institute of Medicine, Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg, S-41390 Gothenburg, Sweden.
Science (New York, N.Y.)
|May 21, 2013
概括
向异烯半氨酸碳酸甲基转移酶 (ICMT) 改善了ZMPSTE24缺乏症小鼠的健康状况,因为它减少了先胺A的积累. 这种方法还延迟了人体细胞的衰老,这表明治疗孕激素疾病的潜力.
科学领域:
- 细胞生物学 细胞生物学
- 分子生物学分子生物学
- 遗传学 是一个遗传学.
背景情况:
- 诸如哈森-吉尔福德益生菌综合征 (HGPS) 和ZMPSTE24缺乏症之类的前列腺性疾病是由于在核包膜上积聚了前胺甲的结果.
- 这种积累涉及prelamin A.的法尼基化和甲基化.
研究的目的:
- 研究向异甲基转移酶 (ICMT) 的治疗潜力,以治疗与前拉胺A相关的前列腺瘤疾病.
- 探索ICMT活动降低对前胺A处理和细胞衰老的影响.
主要方法:
- 在Zmpste24缺乏的小鼠中利用ICMT的低形态等位基.
- 评估生理参数,包括体重,握力,骨完整性和生存率.
- 在Zmpste24缺乏的小鼠纤维细胞中检查了AKT-哺乳动物目标的拉巴胺素 (mTOR) 信号的本地化和激活.
- 研究了ICMT抑制对人类HGPS纤维细胞衰老和增殖的影响.
主要成果:
- 在Zmpste24缺乏的小鼠中,ICMT活动的降低改善了体重,使握力正常化,并预防了骨折和过早死亡.
- 降低ICMT活动导致了前胺A错位化和激活AKT-mTOR信号传递,这抵消了小鼠纤维细胞中过早衰老的作用.
- ICMT抑制增强了AKT-mTOR信号传递和扩散,同时延缓了人类HGPS纤维细胞的衰老.
- ICMT抑制并没有纠正小鼠或人类细胞中缺陷的细胞核.
结论:
- 准ICMT对治疗与先胺A积累相关的孕激素疾病有希望.
- 调节ICMT活动可以改善这些条件下的关键病理特征和细胞衰老.
- 需要进一步的研究,以探索ICMT作为前拉胺A相关疾病的治疗点.
