通过基于片段的方法延长半衰期的纳米分子E-选择因对抗剂

科学领域:

• 生物化学 生物化学
• 免疫学 免疫学 免疫学
• 药用化学 医学化学

背景情况:

• 选择素是C型单蛋白,在喘和关节炎等炎症性疾病中至关重要.
• 素易斯 (sialyl Lewis) (x) (sLe) (x) 的低亲和力 (毫米) 是一个关键的选择素配体表位,阻碍了有效选择素抗剂的开发.
• 开发强效和稳定的选择蛋白抗剂对于抗炎药物发现至关重要.

研究的目的:

• 为了识别结合到sLe(x) 模仿附近的二次位点的新型带.
• 开发和优化具有增强的结合亲和力和延长作用时间的选择性抗剂.
• 建立针对特定中介途径的新型抗炎疗法的基础.

主要方法:

• 以核磁共振 (NMR) 光谱为指导的基于碎片的药物发现方法.
• 识别绑定到一个附属位点连接一个sialyl易斯(x) 模仿的连接体.
• 通过通过不同长度的三醇链接器将sLe(x) 模拟与第二位联体连接,合成对抗体库.
• 使用表面等离子体共振 (SPR) 评估对抗剂的结合亲和力和动力学.

主要成果:

• 在纳米分子范围 (3089 nM) 中识别具有强大的选择素抗剂与解离常数 (K(D)).
• 抗体的发展呈现显著延长半衰期 (t(1/2) 的几分钟,与典型的第二或亚第二半衰期的天然配体相反.
• 展示了一种成功的基于片段的策略,用于设计高亲和度,长效的选择性抑制剂.

结论:

• 开发的基于片段的选择抗剂代表了与现有方法相比的重大进步.
• 这些新型化合物表现出高亲和度和延长的生物稳定性,使他们成为抗炎药物开发的有希望的候选人.
• 这项研究为创建下一代治疗炎症疾病的治疗方法提供了强有力的起点.