在新型原始体中,Ptpn11的删除会通过诱导刺信号传递引起甲状腺瘤
Wentian Yang1, Jianguo Wang, Douglas C Moore
1Department of Orthopaedics, Brown University Alpert Medical School and Rhode Island Hospital, Providence, Rhode Island 02903, USA. wyang@lifespan.org
氨酸酸酶SHP2 (编码为PTPN11) 作为软骨中的瘤抑制剂,与其在其他细胞中的作用不同. 在特定的原始细胞中,SHP2的丧失会通过破坏FGFR/MEK/ERK信号传递而导致甲状腺瘤.
科学领域:
- 细胞生物学 细胞生物学
- 发育生物学 发展生物学
- 遗传学 是一个遗传学.
背景情况:
- 氨酸酸酶SHP2 (PTPN11) 对于细胞功能至关重要,突变与诺南综合征和癌症有关.
- 无活化PTPN11突变最近与甲状腺增生症 (metachondromatosis) 相关,这是一种罕见的骨疾病,但其致病性尚不清楚.
研究的目的:
- 调查PTPN11在甲状腺瘤病原发生中的作用.
- 为了确定特定的细胞类型和参与PTPN11缺陷骨异常的信号通路.
主要方法:
- 使用Cre重组酶 (LysMCre或CtskCre) 的条件淘汰小鼠 (Ptpn11(fl)) 专门删除不同细胞系中的Ptpn11.
- 进行了血统追踪,以识别新的原始细胞种群.
- 分析了包括ERK,IHH和Pthrp在内的信号通路,并测试了使用FGFR/MEK和光滑抑制剂的治疗干预措施.
主要成果:
- 在表达甲素K (Ctsk) 的细胞中删除了Ptpn11的小鼠 (CtskCre;Ptpn11(fl/fl)) 呈现出类似于甲染色体的特征.
- 在Ranvier的周周体沟中发现了一种新的CtskCre表达的原始细胞群.
- 这些原始体中的Shp2缺乏导致FGFR/MEK/ERK激活的减少,Ihh/Pthrp表达的增加,以及过度的增殖,模仿甲状腺瘤.
- 缓和的抑制剂治疗改善了甲状腺瘤病变的表型.
结论:
- 在新型的软骨原生细胞群中,PTPN11作为瘤抑制剂起作用.
- FGFR/MEK/ERK通路对于调节这些祖先的IHH产生至关重要.
- 准这种途径对甲状腺瘤有治疗潜力.
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