通过c[G(2',5') pA(3',5') p]激活STING的结构功能分析,并通过抗病毒DMXAAAA进行向
Pu Gao1, Manuel Ascano, Thomas Zillinger
1Structural Biology Program, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
Cell
|August 6, 2013
概括
循环GMP-AMP合成酶 (cGAS) 激活了STING蛋白,启动了干扰素通路. 研究人员发现了刺痛.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 分子生物学分子生物学
- 结构生物学 结构生物学
背景情况:
- 循环GMP-AMP (cGAMP) 合成酶 (cGAS) -STING通路对于天生的免疫力至关重要,检测细胞质DNA并触发I型干扰素的产生.
- 干扰基因刺激器 (STING) 作为一个中央信号适配器,将cGAMP结合转化为下游免疫激活.
研究的目的:
- 阐明由各种循环二核酸 (CDN) 和合成连接体激活STING的结构基础.
- 为了比较人类STING (hSTING) 和小鼠STING (mSTING) 的激活特异性.
- 确定调节STING活动的策略,包括增强对特定配体的敏感性.
主要方法:
- 进行X射线晶体学,以确定hSTING和mSTING与不同CDN异构体和DMXAA.AA结合的结构.
- 生物化学结合测试以量化与STING的联结体相互作用.
- 功能性测试用于测量干扰素通路激活在对STING激动剂的反应.
主要成果:
- 在结合各种cGAMP异构体和DMXAA时,hSTING和mSTING采用类似的"封闭"形状.
- 与3",5"结合的异构体相比,2",5"结合的cGAMP异构体是通过hSTING激活IFN通路的更强有力的激活剂.
- 在hSTING的一个单点突变 (S162A) 赋予了对DMXAA的敏感性,DMXAA是一种典型的mSTING特异性的配体.
- 结构分析揭示了由STING二元化形成的多功能连接体结合口袋.
结论:
- 在识别各种自然和合成CDN配体方面,STING表现出显著的结构灵活性和多功能性.
- 获得的结构洞察力为设计用于治疗目的的新型STING激动剂或对抗剂提供了基础.
- 向性突变发生可以重编程STING连接体的特异性,为药物开发提供了潜在的途径.
