迪斯科皮罗尔A-D:来自Bacillus hunanensis的强效迁移抑制剂的隔离,结构确定和合成
Youcai Hu1, Malia B Potts, Dominic Colosimo
1Department of Biochemistry, ‡Department of Cell Biology, §Simmons Comprehensive Cancer Center, University of Texas Southwestern Medical Center , 5323 Harry Hines Blvd, Dallas, Texas 75390, United States.
Journal of the American Chemical Society
|August 30, 2013
概括
研究人员发现了新型类天然产品,discoipyrroles A-D,它抑制了迪斯科伊丁域受体2 (DDR2) 信号通路. 这些化合物显示出向DDR2突变肺癌的潜力,并为药物发现提供了新的途径.
科学领域:
- 自然产品化学 自然产品化学
- 分子生物学分子生物学
- 癌症研究 癌症研究
背景情况:
- 迪斯科伊丁域受体2 (DDR2) 是一种调节关键细胞过程的受体氨酸激酶.
- DDR2的失调与各种疾病有关,包括癌症.
- 鉴定DDR2的新型抑制剂对于治疗开发至关重要.
研究的目的:
- 为了识别针对DDR2信号通路的自然产品.
- 描述新发现化合物的结构和生物活性.
- 探索这些分子的合成可访问性和生物合成起源.
主要方法:
- 利用一种新的平台来识别天然产品目标.
- 使用二维NMR和X射线晶体学分离和特征化A-D的 discoipyrroles.
- 在癌症细胞系中评估了DDR2依赖细胞迁移和细胞毒性.
主要成果:
- 发现了来自 Bacillus hunanensis 的 discoipyrroles A-D,其中有一个独特的 3H-[d]pyrrolo][1,3]oxazine-3,5-dione 核心.
- 通过 discoipyrroles 证明了对 DDR2 依赖性纤维细胞迁移的强有力的抑制.
- 对DDR2突变肺癌细胞 (IC50 120-400 nM) 显示有选择性的细胞毒性.
结论:
- 迪斯科皮罗尔A-D是强大的DDR2抑制剂,在肺癌中具有潜在的治疗应用.
- 非酶生物合成表明了总合成的简化途径.
- 这一发现为开发DDR2向疗法开辟了新的途径.
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