对Gleevec与Abl,c-Kit,Lck和c-Src氨酸激酶的结合特异性的计算分析
1Department of Biochemistry and Molecular Biology, Gordon Center for Integrative Science, The University of Chicago , 929 57th Street, Chicago, Illinois 60637, United States.
Journal of the American Chemical Society
|September 5, 2013
概括
由于细微的结构差异,Gleevec可以有效地抑制Abl和c-Kit激酶,但不能抑制Lck或c-Src. 自由能量模拟揭示了范德瓦尔斯相互作用和激酶激活循环的形状决定了格利维克的行为.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 计算生物学 计算生物学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 格利维克是一种癌症药物,可以抑制像ABL和c-Kit这样的氨酸激酶.
- 它对同源激酶 (Lck,c-Src) 的较低功效尚不清楚.
- 保存的结合点使Gleevec的特异性决定因素复杂化.
研究的目的:
- 通过计算来确定Gleevec与Abl,c-Kit,Lck和c-Src的结合亲和力.
- 为了剖析热力学对Gleevec的酶结合特异性的贡献.
- 为了阐明Gleevec对激酶的差分抑制的分子基础.
主要方法:
- 使用明确溶剂的自由能量扰动分子动力学 (FEP/MD) 模拟.
- 计算Gleevec与四个激酶的绝对结合自由能量的计算.
- 热力学贡献的分析 (范德瓦尔斯,静电,热力学惩罚).
主要成果:
- FEP/MD的结果与实验数据保持一致.
- 范德瓦尔斯相互作用是对结合的主要有利贡献.
- 激酶激活循环的形状显著影响了Gleevec的结合.
- Abl为Gleevec提供了最有利的结合环境.
- Lck和c-Src表现出类似的非约束相互作用,但在惩罚方面有所不同.
结论:
- FEP/MD模拟成功解释了Gleevec的差异性激酶结合.
- 约束特异性由范德瓦尔斯力和性成本的平衡决定.
- 蛋白质-配体相互作用和形状灵活性是Gleevec疗效的关键决定因素.
