循环二核酸会触发ULK1 (ATG1) 的STING酸化,以防止持续的先天免疫信号传递
Hiroyasu Konno1, Keiko Konno, Glen N Barber
1Department of Cell Biology and Sylvester Comprehensive Cancer Center, University of Miami School of Medicine, Miami, FL 33136, USA.
干扰素基因刺激器 (STING) 途径由负反机制调节. 循环二核酸 (CDN) 最初激活STING,然后触发ULK1-介导的IRF3抑制,以防止过度炎症.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 分子生物学分子生物学
- 细胞生物学 细胞生物学
背景情况:
- 干扰素基因刺激器 (STING) 途径对天生的免疫非常重要,它对微生物和自身DNA作出反应.
- 持续激活STING可以导致有害的炎症性疾病,需要严格监管的控制机制.
- 防止持久性STING-依赖基因转录的精确机制在很大程度上是未知的.
研究的目的:
- 阐明限制STING通路激活和预防慢性炎症的分子机制.
- 确定参与STING信号的负面反的关键监管机构.
主要方法:
- 通过对自细胞依赖的输送到内溶酶体区的方法,研究了STING局部化和激活动态.
- 评估了TANK结合激酶1 (TBK1),干扰素调节因子3 (IRF3) 和NF-κB在STING信号传递中的作用.
- 研究了通过UNC-51-like激酶 (ULK1/ATG1) 对STING的酸化及其对IRF3功能的影响.
- 研究了AMP激活蛋白激酶 (AMPK) 对ULK1的调节以及cGAMP合成酶 (cGAS) 产生的循环二核酸 (CDN) 的作用.
主要成果:
- 自会将STING传递到内解体区,导致TBK1激活IRF3和NF-κB.
- 随后,STING被ULK1/ATG1酸化,从而抑制IRF3活动.
- ULK1的激活是由CDN触发的,并且发生在它与AMPK分离后.
- 虽然CDN最初促进了STING功能,但最终通过ULK1诱导了负面反,限制了IRF3介导的转录.
结论:
- 这项研究揭示了通过ULK1/ATG1酸化介导的STING信号传输中的一个新的负反循环.
- 这种由CDN触发的机制防止了天生的免疫基因过度和长时间的激活,从而避免了致命的炎症性疾病.
- 了解这种调节途径对于开发用于炎症和自身免疫性疾病的治疗方法至关重要.
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