在异种移植肝脏模型中选择和评估临床相关的AAV变体
Leszek Lisowski1, Allison P Dane2, Kirk Chu3
11] Stanford University, School of Medicine, Departments of Pediatrics and Genetics, 269 Campus Drive, Stanford, California 94305, USA [2] Gene Transfer, Targeting and Therapeutics Core, The Salk Institute for Biological Studies, 10010 N. Torrey Pines Rd, San Diego, California 92037, USA (L.L.); Department of Haematology, University College London Cancer Institute, London WC1E 6BT, UK (A.P.D.).
Nature
|January 7, 2014
概括
再组合腺相关病毒 (rAAV) 载体显示出希望,但动物模型并不总是预测人类的结果. 一种新的人性化小鼠模型和工程囊改善了对人类细胞的基因治疗载体选择.
科学领域:
- 基因治疗 基因治疗
- 病毒载体技术 病毒载体技术
- 肝病学 肝病学是一种肝病学.
背景情况:
- 复合腺相关病毒 (rAAV) 载体被用于临床基因疗法试验.
- 不同的rAAV体血清型表现出独特的转导概况,影响治疗疗效.
- 目前对rAAV血清型的选择依赖于动物模型,这些模型可能无法准确预测人类的反应.
研究的目的:
- 为了比较人类与小鼠肝细胞中的rAAV载体的体内转导效率.
- 开发一种更准确的方法来选择临床相关的rAAV血清型用于基因治疗.
主要方法:
- 利用仿真人-小鼠肝脏模型直接比较人类和小鼠肝细胞中的rAAV转导.
- 在人性化的小鼠模型中,使用了人类特异性病毒库的DNA混合的AAV囊体的连续选择.
- 在体外和体内评估了一种新型嵌合体囊在转导人体初级肝细胞中的效率.
主要成果:
- rAAV2载体在人类和小鼠肝细胞中显示出相当的低水平转导.
- 在动物模型中有效的rAAV8载体,转导人类肝细胞很差,大约比小鼠肝细胞效率低20倍.
- 一种来自五种父母体的新型仿真AAV体,在体外和体内表现出高效的人类肝细胞转导.
结论:
- 人性化的小鼠模型为选择和评估临床相关的RAAV血清型提供了更精确的方法.
- 新开发的仿真AAV载体是针对人类细胞的基因治疗和用于人类异种移植模型的有希望的候选者.
- 在人性化模型中对rAAV载体的临床前评估对于成功的临床转化至关重要.
