赖诺丁受体介导的泄漏驱动着转基因小鼠模型中心房动基质的逐渐发展

科学领域:

• 心脏病学 心脏病学
• 分子生物学分子生物学
• 身体生理学 身体生理学

背景情况:

• 心房动 (AF) 从发性到持久形式的进展是一个临床挑战.
• 在AF模型中,通过二型氨酸受体 (RyR2) 发生异常的质网膜 (SR) Ca(2+) 泄漏有助于宫外活动.
• RyR2泄漏在长期自发性AF (sAF) 的进展中的作用尚不清楚.

研究的目的:

• 测试是否增强的RyR2-介导的Ca(2+) 释放是sAF基质的基础.
• 阐明AF进展中涉及的分子机制.

主要方法:

• 使用了CREM-IbΔC-X转基因 (CREM) 的小鼠,这些小鼠表现出与年龄相关的AF进展.
• 研究了SR Ca2+) 释放,心房重塑和导电异常.
• 基因抑制的Ca(2+) /卡尔莫杜林依赖蛋白激酶II介导的RyR2酸化.

主要成果:

• 在CREM小鼠中,表现出年龄相关的AF进展,前面是扩大腹转移Ca2+) 释放,心房扩大和导电异常.
• 抑制RyR2酸化使RyR2功能正常化,延迟了宫外活动,预防了sAF,并抑制了心房扩张和导电异常.
• 过度活跃的RyR2通道刺激了激活的T细胞/Rcan1-4通路的核因子,这表明它在AF基质发育中的作用.

结论:

• 在CREM小鼠中,RyR2-介导的SR Ca(2+) 泄漏是sAF基质的直接原因.
• 这项研究在实验模型中提供了AF进展和sAF基质发展的第一个分子机制.
• 异常的透气Ca2+) 释放不仅有助于心房外皮,而且有助于底层AF基质的心房重塑.