利用跨物种转录因子结合点模式:从糖尿病风险位置到疾病机制
Melina Claussnitzer1, Simon N Dankel2, Bernward Klocke3
1Chair of Nutritional Medicine, Technische Universität München, Else Kröner-Fresenius-Center for Nutritional Medicine, 85350 Freising-Weihenstephan, Germany; Nutritional Medicine Unit, ZIEL-Research Center for Nutrition and Food Sciences, Technische Universität München, 85350 Freising-Weihenstephan, Germany; German Center for Diabetes Research (DZD), 85764 Neuherberg, Germany; Clinical Cooperation Group Nutrigenomics and Type 2 Diabetes, Helmholtz Zentrum München, German Research Center for Environmental Health, 85764 Neuherberg, Germany and Technische Universität München, 85350 Freising-Weihenstephan, Germany; Hebrew SeniorLife Institute for Aging Research, Harvard Medical School, Boston, MA 02131, USA.
识别引起疾病的变体是具有挑战性的. 这项研究使用基因表达和转录因子结合部位的计算分析来确定cis调节变体,揭示PRRX1的存在.
科学领域:
- 基因组学就是基因组学.
- 分子生物学分子生物学
- 计算生物学 计算生物学
背景情况:
- 全基因组关联研究 (GWAS) 识别疾病风险位置,但难以确定致病变体.
- 非编码DNA中的Cis调节变异因改变基因表达而对疾病易感性至关重要.
- 了解基因变异的功能影响是翻译GWAS发现的关键.
研究的目的:
- 开发和应用综合计算方法来识别 cis 调节变异及其疾病机制.
- 研究转录因子结合位点 (TFBS) 在疾病易感位点中的作用.
- 为了阐明2型糖尿病风险所在的分子机制.
主要方法:
- 综合性计算分析,结合了遗传学保护和转录因子结合位点 (TFBS) 复杂性.
- 对集群TFBS确定的2型糖尿病 (T2D) 风险位置的分析.
- 在脂肪细胞中对已识别的变体和调节因素的功能验证.
主要成果:
- 一种新的计算方法成功地确定了 cis-regulatory 变体及其机制.
- 在2型糖尿病风险区域观察到不同的homeoboxTFBS的集群.
- 确定PRRX1是PPARG2表达的抑制剂,对脂质代谢和胰岛素敏感性产生负面影响,由rs4684847风险等位基因介导.
结论:
- 同时发生的TFBS的跨物种保护分析是将遗传关联信号与分子机制联系起来的强大工具.
- 这种方法有助于理解疾病中非编码变异的功能后果.
- 这些发现提供了关于2型糖尿病和代谢调节的遗传基础的见解.
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