治疗针对BET原蛋白蛋白在割抵抗性前列腺癌中的治疗向
Irfan A Asangani1, Vijaya L Dommeti2, Xiaoju Wang1
11] Michigan Center for Translational Pathology, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, Michigan 48109, USA [2] Department of Pathology, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, Michigan 48109, USA.
像JQ1这样的基因和外基因 (BET) 抑制剂在治疗晚期前列腺癌方面表现有前途. 这些抑制剂向BRD4,破坏雄激素受体信号传递,并为割抵抗性前列腺癌提供一种新的表观遗传方法.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 表观遗传学 在表观遗传学中,表观遗传学是指表观遗传学.
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 转移性割抵抗性前列腺癌 (CRPC) 是由放松调节的雄激素受体 (AR) 信号驱动的.
- 目前针对AR信号的治疗方法由于获得的耐药性,提供了有限的持久反应.
研究的目的:
- 调查原蛋白和外端抑制 (BET) 作为CRPC治疗策略的疗效.
- 阐明BET抑制剂影响前列腺癌中AR信号传递的机制.
主要方法:
- 使用了针对BRD4.4的选择性小分子BET抑制剂 (JQ1,I-BET762).
- 对AR信号传递有能力的CRPC细胞系对BET抑制的评估灵敏度.
- 研究了BRD4和AR之间的物理相互作用.
- 研究了JQ1对AR招募的作用,以准基因位置和AR介导的转录.
- 在CRPC异种移植小鼠模型中评估疗效.
主要成果:
- 具有AR信号能力的CRPC细胞系表现出对BET抑制的优先敏感性.
- BRD4在物理上与ARN终端域相互作用,并被JQ1.1破坏.
- JQ1,在AR的下游运行,废除了BRD4局部化和AR介导的转录,比直接的AR对手MDV3100更强大.
- 在CRPC异种移植模型中,BET代蛋白抑制显示出比直接AR对抗更大的有效性.
结论:
- BET抑制是一种新的表观遗传方法,用于针对晚期前列腺癌中的瘤驱动因素.
- 针对BRD4提供了一种有效的策略,以克服CRPC中的抵抗机制.
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