使用小分子微阵列识别生物活性,HIV TARRNA结合的小分子
Joanna Sztuba-Solinska1, Shilpa R Shenoy, Peter Gareiss
1HIV Drug Resistance Program, National Cancer Institute , Frederick, Maryland, United States .
Journal of the American Chemical Society
|May 14, 2014
概括
研究人员发现了一种新的小分子,可以选择性地与HIV TAR RNA发针结合,提供了一种新的治疗策略. 这种化合物可以抑制艾滋病毒的复制,而不会造成广泛的结构破坏或显著的毒性.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 病毒学 病毒学
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 开发用于治疗的选择性RNA结合分子具有挑战性.
- 现有的RNA结合化合物往往缺乏特异性或具有不良特性.
研究的目的:
- 识别选择性向RNA结构的新型小分子.
- 为了找到与HIV的交换激活反应 (TAR) RNA结合的非酸性化合物.
主要方法:
- 使用微阵列格式选一个具有无偏见的药物样小分子库.
- 使用选择性2'-基乙化分析由原料扩展 (SHAPE) 来评估结构变化.
- 进行基于细胞的抗艾滋病毒测定.
主要成果:
- 鉴定出一种新的 thienopyridine 化学型 (化合物4) 选择性地结合并稳定HIV TAR RNA 发针 (Kd = 2.4 μM).
- 化合物4的活性依赖于疏水/芳香替代剂,而不是离子电荷.
- 形状分析证实,化合物4针对TAR头而不会破坏其他5' UTR结构.
- 化合物4抑制了T淋巴细胞中HIV诱导的细胞病变性 (EC50 = 28μM),没有观察到细胞毒性.
结论:
- 发现了一种新的,非阴离子小分子抑制剂的HIV TAR RNA发针.
- 这一发现为开发针对HIV的特定RNA向疗法提供了新的化学型.
- 该化合物显示出治疗干预的潜力,具有有利的安全性.


