PDZ域结合动机调节心肌细胞区特定的NaV1.5通道表达和功能
Diana Shy1, Ludovic Gillet1, Jakob Ogrodnik1
1From the Department of Clinical Research, University of Bern, Bern, Switzerland (D.S., L.G., J.O., M.A., J.-S.R., M.C.E., N.S., H.A.); Department of Anatomy, Embryology and Physiology (A.O.V.) and Department of Clinical and Experimental Cardiology (R.W., J.B., R.F.M., C.R.B., C.A.R.), Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands; ICIN-Netherlands Heart Institute, Utrecht, The Netherlands (J.B.); Center for Human and Clinical Genetics, Department of Clinical Genetics, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands (A.M.v.M.); Institute of Pathology, University of Lausanne, Lausanne, Switzerland (S.R.); Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Unité Mixte de Recherche 1087, L'Institut du Thorax, Nantes, France (R.R.); Centre National de la Recherche Scientifique Unité Mixte de Recherche 6291, Nantes, France (R.R.); Université de Nantes, Nantes, France (R.R.); and Centre Hospitalier Universitaire Nantes, L'Institut du Thorax, Service de Cardiologie, Nantes, France (R.R.).
心脏道NaV1.5的Ser-Ile-Val (SIV) 动图对于其在侧面肌细胞膜的表达至关重要,影响心脏导电. 这种基因的突变与布鲁加达综合征有关,突出其临床相关性.
科学领域:
- 心血管生理学心血管生理学
- 分子心脏病学分子心脏病学
- 离子通道生物学 离子通道生物学
背景情况:
- 心脏通道NaV1.5对于心脏的电活动至关重要.
- 它的C端PDZ结合基因 (Ser-Ile-Val) 与PDZ蛋白相互作用,形成不同的功能复合体.
- 这个动机的精确的体内作用和临床意义以前尚不清楚.
研究的目的:
- 调查NaV1.5 PDZ结合动机的体内和临床影响.
- 阐明这个图案在NaV1.5表达,功能和心脏导电中的作用.
主要方法:
- 产生了缺乏SIV动机 (ΔSIV) 的模拟小鼠.
- 使用电生理学和光学映射评估NaV1.5表达和电流 (INa).
- 研究了道内化和降解途径 (HEK293细胞,MG132).
- 查患者在SIV基因中的突变.
主要成果:
- ΔSIV小鼠显示侧面NaV1.5表达和INa减少,导致心室导电异质性增加.
- SIV 基因调节 NaV1.5 降解,正如用蛋白酶体抑制剂进行救援所证明的那样.
- 一位患有布鲁加达综合征的患者在SIV动机中存在V2016M突变,降低了NaV1.5表达和INa.
结论:
- 该PDZ结合动机对于NaV1.5在侧心肌细胞膜的定位和适当的心室导电至关重要.
- 这种基因在调节NaV1.5蛋白质稳定性方面发挥着重要作用.
- SIV 动机在诸如布鲁加达综合征之类的心脏病中具有直接的临床相关性.
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