通过动力和计算分析指导可逆,氨酸向的迈克尔受体的设计
Shyam Krishnan1, Rand M Miller, Boxue Tian
1Department of Cellular and Molecular Pharmacology, Howard Hughes Medical Institute, University of California-San Francisco , San Francisco, California 94158, United States.
Journal of the American Chemical Society
|August 26, 2014
概括
研究人员开发了新的可逆共价探头,以向囊二醇. 这些基于烯酸的新型分子提供可调节的反应速率,用于设计改进的药物,特别是激酶抑制剂.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 化学生物学 化学生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 囊二醇的共价修饰可以增强药物的效能和选择性.
- 了解可逆共价抑制剂的结构要求至关重要,但定义不佳.
- 迈克尔受体是一种用于共价变化的电友类.
研究的目的:
- 报告一种新型类型的基于烯酸的迈克尔受体被电子吸收组激活.
- 为了研究在醇-迈克尔反应中可调节的可逆性的结构基础.
- 将这些发现应用于设计改进的可逆共激酶抑制剂.
主要方法:
- 新型基于烯酸的迈克尔受体的合成.
- 对醇添加物的动力分析,以确定β-消除率.
- 计算化学 (质子亲和力计算) 与可逆性相关联.
- 晶学用于阐明抑制剂-标相互作用.
- 设计和测试新的可逆共价激酶抑制剂.
主要成果:
- 开发了一种新的类型的烯基迈克尔受体,具有可调节的β-消除率 (跨越大小>3个数量级).
- 可逆性与计算的卡巴尼安质子亲和力相反相关,使可预测的调整成为可能.
- 设计了具有改进性质的新型可逆共价激酶抑制剂.
- 晶结构揭示了涉及激活组的特定非共价相互作用.
结论:
- 这项研究为设计具有可预测,可调节的可逆性的迈克尔接受器提供了一个框架.
- 这项工作扩大了用于药物发现的可逆性氨酸向电友的工具包.
- 这些发现有助于开发下一代具有增强药理特征的共价抑制剂.
