合成,分子编辑和强大的细胞毒素leiodermatolide生物评估

科学领域:

• 自然产品的合成自然产品的合成
• 化学生物学 化学生物学
• 海洋天然产品 海洋天然产品

背景情况:

• 莱奥德马托利德 (1) 是一种稀有的天然产品,从深海海绵中分离出来.
• 它的立体结构和生物活性仍然不完全理解.
• 为了进一步调查,需要一个可靠的供应.

研究的目的:

• 开发一个可扩展的leiodermatolide (1) 的总合成.
• 为了合成leiodermatolide (1) 的类似物,用于结构-活性关系研究.
• 评估leiodermatolide的细胞毒性和机械性质 (1).

主要方法:

• 一个19个步骤的可扩展的总合成,包括催化不对称的propargylation,环闭的alkyne转基因和Stille合.
• 通过故意修改合成路径,合成莱奥德马托利德类型的合成.
• 在体外测试以评估对人类瘤细胞系的细胞毒性,并研究作用机制.

主要成果:

• 成功完成了19个步骤的总合成,为leiodermatolide提供了一个可扩展的路线 (1).
• 莱奥德马托利德 (1) 具有强烈的细胞毒性,GI50值≤3nM对各种人类瘤细胞系,包括表达P-糖蛋白的细胞系.
• 莱奥德马托利德 (1) 在U2OS细胞中诱导了线粒停滞,微核形成,中心细胞放大和蛋白破坏,有证据表明中心细胞脱是潜在的机制.

结论:

• 开发的合成途径提供了一种可行的生产leiodermatolide (1) 和其类型的生产方法.
• 莱奥德马托利德 (leiodermatolide) (1) 是一种强大的细胞毒素,具有癌症治疗的潜力,对抗多药耐药细胞的有效性得到了证明.
• 作用机制,可能涉及中枢细胞组分离,为开发选择性抗癌剂提供了一个有希望的途径.