确定用于治疗大脑洞腔形的重用药物的策略
Christopher C Gibson1, Weiquan Zhu1, Chadwick T Davis1
1From the Program in Molecular Medicine (C.C.G., W.Z., C.T.D., J.A.B.-K., A.C.C., J.L., A.H.G., K.R.T., K.J.W., D.Y.L.), Department of Bioengineering (C.C.G., Y.-T.E.S.), Department of Medicine (C.C.G., W.Z., K.R.T., D.Y.L.), Department of Human Genetics (C.T.D.), Department of Oncological Sciences (A.C.C., D.Y.L.), Division of Geriatrics, Department of Medicine (A.E.W., A.J.D., L.A.L.), Division of Nephrology and Hypertension, Department of Medicine (Y.-T.E.S.), Department of Pathology (A.H.G.), Division of Cardiology, and Department of Medicine (K.J.W., D.Y.L.), University of Utah, Salt Lake City, UT; Recursion Pharmaceuticals, LLC, Salt Lake City, UT (C.C.G., D.Y.L.); CCM Italia, Department of Clinical and Biological Sciences, University of Torino, Orbassano, Torino, Italy (L.G., S.F.R.); CCM Italia, Department of Biotechnological and Applied Clinical Sciences, University of L'Aquila, L'Aquila, Italy (S.D.M.); Geriatrics Research Education and Clinical Center, Veteran's Affairs Medical Center, Salt Lake City, UT (A.J.D., L.A.L.); The Key Laboratory for Human Disease Gene Study of Sichuan Province, Institute of Laboratory Medicine, Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People's Hospital, Chengdu, Sichuan, China (D.Y.L.); and Cardiology Section, VA Salt Lake City Health Care System, Salt Lake City, UT (K.J.W., O.Y.L.).
研究人员确定了两个现有的药物,维生素D3和tempol,作为潜在的治疗大脑洞腔形 (CCM),一种出血性中风的条件. 这些化合物在临床前模型中显著降低了疾病负担,为新疗法提供了更快的途径.
科学领域:
- 血管生物学 血管生物学
- 遗传学 遗传学 是一个
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 大脑洞腔形 (CCM) 是一种出血性中风疾病,没有经批准的非手术治疗方法.
- 遗传形式的CCM与KRIT1,CCM2或PDCD10中的功能丧失突变有关.
- 目前CCM的治疗选择有限,需要新的治疗策略.
研究的目的:
- 确定可以用于治疗脑洞腔形 (CCM) 的现有药物.
- 开发和利用一个全面的查平台,用于在遗传性血管疾病中发现药物.
主要方法:
- 开发了一个多步查平台,使用CCM2功能丧失的细胞和动物模型.
- 使用自动化免疫光学,机器学习和体内测试来评估结构和功能变化.
- 在CCM中选了2100种已知的药物和生物活性化合物以寻找治疗潜力.
主要成果:
- 鉴定了胆醇 (维生素D3) 和醇作为CCM治疗的有前途的候选药物.
- 这两种已识别的药物在CCM血管疾病的小鼠模型中减少了大约50%的损伤负担.
- 查平台在识别功能丧失遗传血管疾病的潜在治疗方法方面表现出有效性.
结论:
- 重用已知的药物显著减少了与开发新的CCM治疗相关的时间,成本和风险.
- 鉴定的药物需要进一步调查,可能导致发现新的CCM生物标志物.
- 本次展示的查平台可适应在各种遗传性血管疾病中进行药物发现.


