与癌症相关的蛋白激酶C突变揭示了激酶作为瘤抑制剂的作用
Corina E Antal1, Andrew M Hudson2, Emily Kang3
1Department of Pharmacology, University of California at San Diego, La Jolla, CA 92093, USA; Biomedical Sciences Graduate Program, University of California at San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
蛋白激酶C (PKC) 异酶通常是瘤抑制剂,而不是激活剂. 大多数癌症突变导致功能丧失,这表明治疗应该恢复,而不是抑制PKC活性用于癌症治疗.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 生物化学 生物化学
背景情况:
- 蛋白激酶C (PKC) 异酶与癌症有关,但它们的确切作用仍在争论中.
- 博的 Ester,强大的PKC配体,是已知的瘤促进剂,使理解PKC在癌症中的功能变得复杂.
- 在人类癌症中发现了PKC异酶的突变,但它们的功能影响尚未完全表征.
研究的目的:
- 研究蛋白激酶C (PKC) 突变在人类癌症中的功能影响.
- 为了确定PKC异酶是否作为瘤基因或瘤抑制剂.
- 探索针对癌症PKC的治疗策略.
主要方法:
- 分析了在人类癌症中发现的PKC突变的8%.
- 功能丧失突变的功能评估,包括对第二信使结合,酸化和催化的影响.
- 通过CRISPR介导的基因组编辑来纠正结肠癌细胞系中的PKCβ突变.
- 异种移植瘤生长模型.
- 对突变与癌症驱动因素同时发生的生物信息分析.
主要成果:
- 大多数分析的PKC突变是功能丧失;没有一个是激活的.
- 功能丧失突变影响了所有PKC亚组,并损害了关键的酶功能.
- 纠正PKCβ突变抑制了体外和体内癌细胞的生长.
- 发现PKCβ对于瘤抑制是不充分的.
- 一些突变表现出主导负效应,抑制了全球PKC信号传递.
- 建议PKC突变与其他致癌突变合作.
结论:
- 蛋白激酶C (PKC) 异酶通常作为瘤抑制剂起作用.
- 癌症疗法应该旨在恢复,而不是抑制PKC活动.
- 了解PKC突变类型对于开发针对这些途径的有效癌症治疗至关重要.
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