使用基质基碎方法识别多种结构上不同,非性蛋白质阿尔金因减小酶3的小分子抑制剂
Haya Jamali1, Hasan A Khan1, Joseph R Stringer1
1Department of Chemistry, Yale University, New Haven, Connecticut 06520, United States.
Journal of the American Chemical Society
|March 6, 2015
概括
研究人员开发了一种新方法来发现蛋白质氨酸减小酶 (PAD) 的小分子抑制剂. 这种方法产生了强效和选择性的PAD3抑制剂,对于解决脊髓损伤神经退行至关重要.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 酶学 是一种酶学.
- 神经科学是一个神经科学.
背景情况:
- 蛋白质氨酸减小酶 (PADs) 是催化氨酸残留物减小的酶.
- 有四种PAD亚型,具有组织特异性表达和疾病关联.
- PAD3与脊髓损伤的神经退行性反应有关.
研究的目的:
- 开发一种可靠的方法来发现低分子量,PADs的非基碎片基质.
- 为了优化这些碎片成为基于机制的不可逆转的PAD抑制剂.
- 为了确定PAD3.3的强效和选择性抑制剂.
主要方法:
- 开发一种新的查方法,用于PAD基板.
- 将已识别的碎片优化为基于机制的抑制剂.
- 酶分析以确定抑制剂的强度和选择性.
主要成果:
- 成功识别了多种结构上不同的PAD抑制剂.
- 开发具有高强度抑制剂的k (无作用) /K (I) 值>10,000分钟 (-1) M (-1).
- 对PAD3比PAD1,PAD2和PAD4.4实现了≥10倍的选择性.
结论:
- 开发的方法可靠地发现了强大的非性PAD抑制剂.
- 这些抑制剂对PAD3.3具有显著的选择性.
- 这项工作为开发针对脊髓损伤和其他疾病的PAD3治疗方法提供了基础.
