在急性淋巴细胞白血病中信号值和负B细胞选择
Zhengshan Chen1, Seyedmehdi Shojaee1, Maike Buchner1
1Department of Laboratory Medicine, University of California, San Francisco, California 94143, USA.
Nature
|March 25, 2015
概括
针对性地过激活Syk氨酸激酶可以通过激活自然B细胞删除检查点,选择性地杀死急性淋巴细胞白血病 (ALL) 细胞,从而提供对抗耐药性的新策略.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 在瘤学瘤学.
- 细胞信号传递 细胞信号传递
背景情况:
- 如果他们的B细胞抗原受体 (BCR) 信号太弱或太强,B细胞会经历负选择.
- 具有BCR-ABL1氨酸激酶的急性淋巴细胞性白血病 (ALL) 细胞模仿构成性活跃的BCR前信号.
- 目前的ALL疗法向BCR-ABL1抑制剂,以抑制低于生存值的信号传递.
研究的目的:
- 测试BCR信号的目标过度激活在最大值以上是否可以消除ALL细胞.
- 调查这种方法是否会对自我反应的B细胞产生删除检查点.
主要方法:
- 在小鼠BCR-ABL1 ALL细胞中测试近端BCR前信号组件.
- 研究Syk氨酸激酶活性在ALL细胞死亡中的作用.
- 分析患者衍生的ALL细胞中抑制受体 (PECAM1,CD300A,LAIR1) 的表达和功能.
- 使用INPP5D (SHIP1) 的小分子抑制剂.
主要成果:
- 赛克氨酸激酶活性的逐渐增加足以诱导ALL细胞中的细胞死亡.
- 过度活跃的Syk模仿了自我反应的BCR激活,启动了一个负面选择机制.
- 来自患者的ALL细胞表达抑制受体,这些受体校准瘤信号.
- 药理上抑制INPP5D导致Syk过活化和ALL细胞死亡.
结论:
- 针对性地过度激活Syk信号传递是消除ALL细胞的可行策略.
- 这种方法利用了自然B细胞负选择过程.
- 抑制INPP5D为克服人类ALL的耐药性提供了一个有希望的治疗途径.
