药物的开发. 他胺结合作为一种策略,用于体内目标蛋白质降解的战略
Georg E Winter1, Dennis L Buckley1, Joshiawa Paulk1
1Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02115, USA.
Science (New York, N.Y.)
|May 23, 2015
概括
研究人员开发了一种新方法来降解目标蛋白质,包括BRD4,这是一种对癌症生长至关重要的蛋白质. 这种方法,通过化合物dBET1证明,选择性降解蛋白质,并显示出治疗白血病的希望.
科学领域:
- 化学生物学是化学生物学.
- 分子瘤学分子瘤学
- 药物发现 药物发现
背景情况:
- 用药理抑制剂准多域支架蛋白,例如转录因子,是很困难的.
- 现有的小分子抗剂通常只抑制目标蛋白的单个域,从而限制了它们的疗效.
- BRD4 是一种关键的转录协活性剂,与癌细胞增殖和存活有关.
研究的目的:
- 设计一种化学策略,以实现依赖带的标蛋白降解.
- 利用这种策略来准BRD4,一种在癌症中至关重要的蛋白质.
- 探索这种蛋白质降解方法的治疗潜力.
主要方法:
- 开发了一种化学策略,通过将BETodomain对抗剂与phthalimide部分结合起来.
- 劫持了cereblon E3 泛素合酶复合体,以诱导蛋白质降解.
- 合成并测试了dBET1化合物,以检测其在体外和体外的降解能力.
- 开发了额外的探测器,以实现FKBP12的选择性降解.
主要成果:
- 化合物dBET1在体外和体内都诱导了BET蛋白的选择性,大脑依赖的降解.
- 在小鼠模型中,dBET1治疗延迟了白血病的进展.
- 开发的探针显示了细胞质蛋白FKBP12的选择性降解.
结论:
- 这种新的化学策略使得目标蛋白质的受控,依赖于连接体的降解成为可能.
- 这种方法对BRD4有效,BRD4是一种关键的与癌症相关的蛋白质,并且显示出治疗前景.
- 这种方法对于针对各种疾病中以前难以治疗的蛋白质具有重大意义.
