线粒素诱导的肺静脉封闭性疾病:来自人类疾病和动物模型的证据
Frédéric Perros1, Sven Günther1, Benoit Ranchoux1
1From Univ. Paris-Sud, Faculté de Médecine, Kremlin-Bicêtre, France (F.P., S.G., B.R., L.G., F.A., P.D., A.H., N.R., L.S., X.J., B.G., O.S., G.S., M.H., D.M.); AP-HP, Centre de Référence de l'Hypertension Pulmonaire Sévère, Département Hospitalo-Universitaire (DHU) Thorax Innovation (TORINO), Service de Pneumologie, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre, France (F.P., S.G., B.R., L.G., F.A., A.H., L.S., X.J., B.G., O.S., G.S., M.H., D.M.); UMR_S 999, Univ. Paris-Sud, INSERM, Laboratoire d'Excellence (LabEx) en Recherche sur le Médicament et l'Innovation Thérapeutique (LERMIT), Centre Chirurgical Marie Lannelongue, Le Plessis Robinson, France (F.P., S.G., B.R., L.G., F.A., M-C.C., P.D., H.R., L.S., X.J., B.G., O.S., G.S., M.H., D.M.); Univ. Paris-Sud, Faculté de Médecine, Le Kremlin-Bicêtre, France (M-C.C.); Pulmonary Hypertension Research Group, Centre de Recherche de l'Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec, Université Laval, Canada (F.P.); Service de Pneumologie, CHU Mont-Godinne - Université Catholique de Louvain, Yvoir, Belgium (L.G.); AP-HP, Service de Pharmacie, Département Hospitalo-Universitaire (DHU) Thorax Innovation, Hôpital Antoine Béclère, Clamart, France (M-C.C.); Department of Pathology, Centre Chirurgical Marie Lannelongue, Le Plessis-Robinson, France (P.D.); and National Reference Centre for Rare Pulmonary Diseases, Department of Respiratory Medicine, Louis Pradel Hospital, Lyon, France (V.C.).
米托米辛-C (MMC) 化疗可以导致肺静脉封闭性疾病 (PVOD),这是一个罕见的肺部疾病. 在老鼠中,阿米福斯在预防这种严重的副作用方面表现有前途.
科学领域:
- 肺高血压研究 肺高血压研究
- 瘤学 药物毒性 药物毒性
背景情况:
- 肺静脉封闭性疾病 (PVOD) 是一种罕见的肺高血压形式.
- 它的特点是小肺静脉阻塞,预后不好.
- 由于EIF2AK4基因突变,PVOD可能是零星的或遗传的;化疗是一种可疑的危险因素.
研究的目的:
- 为了研究米托米辛-C (MMC) 作为PVOD的诱导剂.
- 评估amifostine在预防MMC诱导的PVOD方面的潜力.
主要方法:
- 对7例与MMC治疗相关的PVOD人类病例的分析.
- 在大鼠中通过腹腔内MMC给药诱导PVOD.
- 在大鼠中评估肺高血压,血管改造,GCN2水平和smad1/5/8信号.
- 在大鼠模型中评估阿米福斯的保护作用.
主要成果:
- 鉴定了MMC疗法作为一个强大的诱导PVOD在人类门癌症.
- 在接受MMC治疗的门癌患者中,PVOD的发病率明显高于一般人群.
- 在大鼠中诱导了MMC的PVOD,其特征是肺高血压和血管重塑,与剂量依赖的GCN2耗尽.
- 在老鼠模型中,阿米福斯有效地预防了MMC诱导的PVOD.
结论:
- 线粒素-C (MMC) 治疗是人类和老鼠肺静脉封闭性疾病 (PVOD) 的重要原因.
- 阿米福斯在老鼠中证明了对MMC诱导的PVOD的预防性有效性.
- 需要对阿米福斯进行进一步的临床试验,以预防MMC诱导的人类PVOD.
- 由MMC诱导的PVOD大鼠模型为测试这种孤儿疾病的新疗法提供了一个有价值的平台.


