对于药理暗色受体GPR68和GPR65而言,这些体配体
Xi-Ping Huang1,2, Joel Karpiak3, Wesley K Kroeze1
1Department of Pharmacology, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina, 27599-7365, USA.
研究人员确定了洛拉泽帕作为GPR68调节剂,从而发现了孤儿G蛋白结合受体 (GPCR) 的新化合物. 这种方法有助于理解GPCR功能和开发治疗方法.
科学领域:
- 药理学
- 生物化学
- 基因组学
背景情况:
- 许多G蛋白结合受体 (GPCR) 是"孤儿"受体,具有未知的配体,限制了功能和临床研究.
- 一个质子受体GPR68缺乏特定的小分子调节器,阻碍了生物研究.
研究的目的:
- 识别孤儿GPR68的调节剂,并开发一种可通用的查方法,用于研究不足的GPCR.
主要方法:
- 基于酵母的查发现洛拉泽帕是GPR68阳性全质调节剂.
- 用同质模型和分子对接来预测新型GPR68调节器.
- 功能测定证实了预测的调节剂,包括奥格林,并应用于GPR65.
主要成果:
- 洛拉兹帕姆被确定为GPR68的非选择性阳性基调节剂.
- 计算查预测并验证了新的GPR68调节剂,包括强效化合物奥格林.
- 在小鼠中,Ogerin抑制了恐惧回忆,其作用取决于GPR68的存在.
- 发现了GPR65的全激动剂和负调节剂.
结论:
- 一种基于物理和结构的选策略有效地发现了孤儿GPCRs的配体,如GPR68和GPR65.
- 这种方法有助于研究尚未探索的GPCR和开发新疗法.
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